Effetti della terapia con fenofibrato nella nefropatia diabetica

In questo studio in aperto a centro singolo, verranno reclutati 300 adulti con DN nell'arco di 3 anni. Dopo lo screening e le valutazioni metaboliche al basale, i soggetti idonei saranno trattati con fenofibrato per 30 giorni e rivalutati.

4.1 Visite e procedure di studio I soggetti riceveranno il loro consenso informato scritto durante la Visita 1 presso il Centro di ricerca sugli studi clinici SGH (CTRC) e saranno sottoposti a screening e valutazioni di base. I soggetti idonei torneranno entro i prossimi 14 giorni per l'inizio del farmaco oggetto dello studio (Visita 2). Il post-trattamento e la visita finale (Visita 3) avranno luogo 30 ± 7 giorni dopo la Visita 2. I dettagli delle visite dello studio sono descritti nella Tabella 1 (Fare riferimento al protocollo dello studio).

4.1.1 VISITA 1: Consenso informato e screening I pazienti interessati saranno programmati per la loro prima visita di studio (Visita 1) presso SGH CTRC. Il consenso informato scritto sarà preso dal preside o dai co-ricercatori assegnati dal PI. Dopo che è stato ottenuto il consenso, verranno eseguite le procedure di studio nella Tabella 1. Al soggetto verrà fornita una copia campione del diario del trattamento per familiarizzare con il metodo per registrare l'assunzione del farmaco oggetto dello studio.

Alla fine della Visita 1, i soggetti si dirigeranno al Singapore Eye Research Institution (SERI) o al Singapore National Eye Centre (SNEC)) per i test oculistici come menzionato nei paragrafi seguenti.

Fotografia del fondo, OCT convenzionale e Valutazione e classificazione della retinopatia diabetica (DR). La presenza e la gravità della retinopatia diabetica (DR) o dell'edema maculare diabetico (DME) saranno valutate da fotografie digitali del fondo oculare e OCT. Dopo la dilatazione pupillare, per ciascun occhio sarà ottenuta una fotografia ETDRS a 7 campi utilizzando una camera fundus non midriatica a 45º. Il protocollo Wisconsin modificato verrà utilizzato per la classificazione DR. La DR sarà considerata presente se è presente una qualsiasi lesione caratteristica definita dalla scala di gravità ETDRS: microaneurismi (MA), emorragie, macchie di cotone idrofilo, anomalie microvascolari intraretiniche (IRMA), essudati duri (HE), perline venose e nuovi vasi. Ad ogni occhio verrà assegnato un punteggio di gravità della retinopatia secondo una scala modificata dal sistema di classificazione di Airlie House. L'edema maculare è definito da essudati duri in presenza di MA ed emorragia da blot entro 1 diametro discale dal centro foveale o presenza di cicatrici focali da fotocoagulazione nell'area maculare. L'edema maculare clinicamente significativo (CSME) è considerato presente quando l'edema maculare coinvolto è entro 500 mm dal centro foveale o se sono presenti cicatrici focali da fotocoagulazione nell'area maculare. La DR è classificata come minima DR non proliferativa (livello 20), lieve DR non proliferativa (livello 35), moderata DR non proliferativa (livello da 43 a 47), grave retinopatia diabetica non proliferativa (NPDR) (livello 53), e retinopatia proliferativa (>60). La retinopatia che minaccia la vista è definita come la presenza di grave NPDR, retinopatia diabetica proliferativa (PDR) o CSME. La presenza di DME (centro coinvolgente e non centro coinvolgente) e lo spessore retinico centrale saranno valutati anche su OCT.

Imaging a campo ultrawide (UWF) Immagini stereoscopiche a campo ultrawide a 200 gradi di ciascun soggetto saranno ottenute utilizzando lo strumento Optos P200MA. A differenza delle tradizionali fotocamere fundus, l'imaging Optos si basa sul corretto posizionamento dell'occhio da parte dell'imager e sulla corretta fissazione del paziente su un bersaglio, piuttosto che sull'imager che visualizza le strutture retiniche per la messa a fuoco. Le immagini UWF200 sono centrate sulla fovea, coprendo rispettivamente circa il 25% e l'82% dell'area retinica, inclusi il disco ottico, la macula e le principali arcate vascolari. La classificazione dell'imaging UWF verrà eseguita utilizzando il protocollo ETDRS per determinare la presenza e la gravità delle seguenti lesioni: emorragie, microaneurismi o entrambi (H/Ma); anomalie microvascolari intraretiniche (IRMA); bordatura venosa (VB); macchie di cotone idrofilo; essudati duri; ispessimento retinico; nuove navi sul disco; nuovi vasi altrove (NVE) sulla retina; emorragia preretinale; emorragia vitreale; e distacco della retina da trazione. Questo test sarà facoltativo.

Tomografia a coerenza ottica (OCT) e angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCTA) La tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale e l'angiografia tomografica a coerenza ottica verranno eseguite in entrambi gli occhi per ottenere scansioni della maculare, dello spessore maculare, del disco ottico dello spessore delle fibre del nervo retinico e del nervo ottico testa.

4.1.2 Inizio del farmaco in studio

Il PI o i Co-I assegnati dal PI, esamineranno i risultati dello screening per determinare se i soggetti sono idonei a continuare con lo studio. Ai soggetti idonei verrà prescritto il farmaco in studio, fenofibrato (Trolip®). Il fenofibrato deve essere assunto per via orale per 30 giorni e la dose di fenofibrato sarà aggiustata in base alla CrCl stimata durante la Visita 1 come di seguito.

CrCl (ml/min) Fenofibrato Dosaggio > 60 300 mg/giorno 30-59 100 mg/giorno < 30 Controindicato

Il farmaco in studio e il diario del trattamento del soggetto saranno consegnati ai soggetti tramite un servizio di consegna di terze parti entro 14 giorni dalla Visita 1. In alternativa, i soggetti possono anche tornare in ospedale per ritirare il farmaco in studio e il diario del farmaco. Riceveranno inoltre un diario del trattamento per registrare l'assunzione del farmaco oggetto dello studio.

Il giorno della consegna o del ritiro del farmaco, il coordinatore della ricerca clinica presso SGH chiamerà il soggetto per confermare di aver ricevuto il farmaco oggetto dello studio. I soggetti non devono assumere il farmaco in studio fino a quando non sono stati istruiti dal coordinatore della ricerca clinica. Il coordinatore della ricerca clinica controllerà anche con il soggetto se vi è qualche cambiamento nell'assunzione del farmaco e si sente bene prima dell'assunzione del farmaco in studio.

Verrà loro ricordato di registrare l'assunzione del farmaco oggetto dello studio nel diario del trattamento

4.1.3 VISITA 2: Visita post-trattamento di 4 settimane

La visita 2 avrà luogo 30 ± 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. I soggetti che stanno ancora assumendo il farmaco in studio devono continuare a prendere il farmaco in studio la mattina della Visita 2 con acqua naturale. I soggetti saranno valutati per quantificare i cambiamenti nell'utilizzo del carburante metabolico dopo il trattamento con fenofibrato. Questi cambiamenti sono determinati sulla base del profilo metabolomico di acil-carnitine, acidi organici e amminoacidi e test oculistici.

RACCOLTA DEL CAMPIONE

Verranno raccolti fino a un totale di 47 ml (~3,2 cucchiai) di sangue e 90 ml (~6,0 cucchiai) di urina per l'intero studio. Durante la Visita 1 (Screening), verranno raccolti circa 25 ml (~1,7 cucchiai) di sangue e 30 ml (~2,0 cucchiai) di urina. Durante la visita 2 (visita di dosaggio), verranno raccolti 30 ml di urina e durante la visita 3 (post-trattamento e visita finale), verranno raccolti circa 22 ml (~ 1,5 cucchiai) di sangue e 30 ml (~ 2,0 cucchiai) di urina .

I soggetti che hanno sviluppato reazioni avverse correlate al farmaco possono richiedere ulteriore prelievo di sangue e urina per la valutazione clinica.

MISURE DI LABORATORIO

A) Screening ematochimico e test di laboratorio standard tra cui emocromo, potassio, creatinina. alanina transaminasi, aspartato transaminasi, β-gonadotropina corionica umana, creatinina chinasi (CK), pannello lipidico, glucosio e HbA1c saranno misurati nel laboratorio clinico utilizzando metodi standard.

B) Profilo metabolico Il profilo metabolico di lipidi, acilcarnitine (ACs), acidi organici e chetoni sarà misurato mediante cromatografia liquida e gassosa e spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS e gascromatografia-MS/MS) presso la Duke-National University del laboratorio di metabolomica di Singapore.

Gli AC rappresentano gli intermediari dell'ossidazione del combustibile metabolico e forniscono una "istantanea" del metabolismo in vivo a livello cellulare. La misurazione dei vari AC a catena lunga e intermedia fornisce un indicatore dell'efficienza di ossidazione degli acidi grassi. Le ceramidi sono intermediari lipidici tossici implicati nella patogenesi dell'insulino-resistenza. Lattato, piruvato, succinato, fumarato, malato, alfa-chetoglutarato e citrato sono acidi organici coinvolti nell'attività del ciclo degli acidi tricarbossilici. Il beta idrossibutirrato è un chetone che verrà misurato anche con gli acidi organici.

C) Escrezione di proteine ​​urinarie

Urine ACR e PCR saranno eseguite per quantificare l'escrezione di proteine ​​urinarie.