Auswirkungen der Fenofibrat-Therapie bei diabetischer Nephropathie

In dieser Single-Center-Open-Label-Studie werden 300 Erwachsene mit DN über 3 Jahre rekrutiert. Nach dem Screening und den grundlegenden metabolischen Bewertungen werden geeignete Probanden 30 Tage lang mit Fenofibrat behandelt und erneut bewertet.

4.1 Studienbesuche und Verfahren Die Probanden erhalten während des Besuchs 1 im SGH Clinical Trials Research Center (CTRC) ihre schriftliche Einverständniserklärung und werden Screening- und Basisbewertungen unterzogen. Geeignete Probanden werden innerhalb der nächsten 14 Tage zur Einleitung des Studienmedikaments (Besuch 2) zurückkehren. Die Nachbehandlung und der letzte Besuch (Besuch 3) finden 30 ± 7 Tage nach Besuch 2 statt. Einzelheiten zu den Studienbesuchen sind in Tabelle 1 beschrieben (siehe Studienprotokoll).

4.1.1 BESUCH 1: Einverständniserklärung und Screening Interessierte Patienten werden für ihren ersten Studienbesuch (Besuch 1) im SGH CTRC eingeplant. Die schriftliche Einverständniserklärung wird vom Auftraggeber oder den vom PI beauftragten Mitermittlern eingeholt. Nachdem die Einwilligung erteilt wurde, werden die Studienverfahren in Tabelle 1 durchgeführt. Der Proband erhält eine Musterkopie des Behandlungstagebuchs, um ihn mit der Methode zur Aufzeichnung der Studienmedikamenteneinnahme vertraut zu machen.

Am Ende von Besuch 1 begeben sich die Probanden für Sehtests zur Singapore Eye Research Institution (SERI) oder zum Singapore National Eye Centre (SNEC), wie in den folgenden Abschnitten erwähnt.

Fundusfotografie, konventionelles OCT und Beurteilung und Einstufung der diabetischen Retinopathie (DR). Das Vorhandensein und der Schweregrad einer diabetischen Retinopathie (DR) oder eines diabetischen Makulaödems (DME) wird anhand digitaler Fundusfotos und OCT beurteilt. Nach der Pupillenerweiterung wird für jedes Auge eine 7-Feld-ETDRS-Fotografie mit einer nicht-mydriatischen 45º-Funduskamera durchgeführt. Für die DR-Einstufung wird das modifizierte Wisconsin-Protokoll verwendet. DR wird als vorhanden angesehen, wenn eine charakteristische Läsion gemäß der ETDRS-Schweregradskala vorhanden ist: Mikroaneurysmen (MA), Blutungen, Cotton-Wool-Flecken, intraretinale mikrovaskuläre Anomalien (IRMA), harte Exsudate (HE), venöse Perlen und neue Gefäße. Jedem Auge wird ein Retinopathie-Schweregrad gemäß einer modifizierten Skala des Airlie-House-Klassifikationssystems zugeordnet. Ein Makulaödem ist definiert durch harte Exsudate in Gegenwart von MA und Blot-Blutungen innerhalb von 1 Scheibendurchmesser vom Fovealzentrum oder durch fokale Photokoagulationsnarben im Makulabereich. Ein klinisch signifikantes Makulaödem (CSME) wird als vorhanden betrachtet, wenn das betroffene Makulaödem innerhalb von 500 mm vom fovealen Zentrum liegt oder wenn im Makulabereich fokale Photokoagulationsnarben vorhanden sind. DR wird kategorisiert als minimale nicht-proliferative DR (Stufe 20), leichte nicht-proliferative DR (Stufe 35), mäßige nicht-proliferative DR (Stufe 43 bis 47), schwere nicht-proliferative diabetische Retinopathie (NPDR) (Stufe 53), und proliferative Retinopathie (>60). Sehgefährdende Retinopathie ist definiert als das Vorliegen einer schweren NPDR, proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) oder CSME. Das Vorhandensein von DMÖ (mittig und nicht mittig) und die zentrale Netzhautdicke werden ebenfalls im OCT beurteilt.

Ultrawide Field (UWF) Imaging Stereoskopische 200-Grad-Ultrawide-Field-Bilder von jedem Objekt werden mit dem Instrument Optos P200MA erhalten. Im Gegensatz zu herkömmlichen Funduskameras stützt sich die Optos-Bildgebung auf die richtige Augenpositionierung durch den Bildgeber und die korrekte Fixierung des Patienten auf einem Ziel, anstatt dass der Bildgeber die Netzhautstrukturen zur Fokussierung betrachtet. Die UWF200-Bilder sind auf die Fovea zentriert und decken ungefähr 25 % bzw. 82 % des Netzhautbereichs ab, einschließlich der Papille, der Makula und der großen Gefäßbögen. Die Einstufung der UWF-Bildgebung wird unter Verwendung des ETDRS-Protokolls durchgeführt, um das Vorhandensein und den Schweregrad der folgenden Läsionen zu bestimmen: Blutungen, Mikroaneurysmen oder beides (H/Ma); intraretinale mikrovaskuläre Anomalien (IRMA); venöse Perlen (VB); Watteflecken; harte Exsudate; Verdickung der Netzhaut; neue Gefäße auf der Scheibe; neue Gefäße an anderer Stelle (NVE) auf der Netzhaut; präretinale Blutung; Glaskörperblutung; und Traktionsnetzhautablösung. Dieser Test ist optional.

Optische Kohärenztomographie (OCT) und optische Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA) Optische Kohärenztomographie im Spektralbereich und optische Kohärenztomographie-Angiographie werden an beiden Augen durchgeführt, um Scans der Makula, der Makuladicke, der Dicke der retinalen Nervenfasern, der Papille und des Sehnervs zu erhalten Kopf.

4.1.2 Einleitung des Studienmedikaments

Der PI oder die vom PI zugewiesenen Co-Is überprüfen die Screening-Ergebnisse, um festzustellen, ob die Probanden zur Fortsetzung der Studie berechtigt sind. Geeigneten Probanden wird das Studienmedikament Fenofibrat (Trolip®) verschrieben. Fenofibrat muss 30 Tage lang oral eingenommen werden, und die Fenofibratdosis wird basierend auf der geschätzten CrCl während Visite 1 wie unten angegeben angepasst.

CrCl (ml/min) Fenofibrat-Dosierung > 60 300 mg/Tag 30-59 100 mg/Tag < 30 Kontraindiziert

Das Studienmedikament und das Behandlungstagebuch des Probanden werden den Probanden über einen Drittanbieter innerhalb von 14 Tagen nach Visite 1 zugestellt. Alternativ können die Probanden auch ins Krankenhaus zurückkehren, um ihr Studienmedikament und ihr Medikamententagebuch abzuholen. Sie erhalten auch ein Behandlungstagebuch, um die Einnahme des Studienmedikaments zu dokumentieren.

Am Tag der Lieferung oder Abholung des Medikaments ruft der Koordinator für klinische Forschung bei SGH den Probanden an, um zu bestätigen, dass er das Studienmedikament erhalten hat. Die Probanden sollten das Studienmedikament erst nach Anweisung des klinischen Forschungskoordinators einnehmen. Der klinische Forschungskoordinator wird auch mit dem Probanden prüfen, ob sich seine Medikamenteneinnahme geändert hat und ob es ihm vor der Einnahme des Studienmedikaments gut geht.

Sie werden daran erinnert, die Einnahme des Studienmedikaments in ihr Behandlungstagebuch einzutragen

4.1.3 BESUCH 2: 4-wöchiger Nachbehandlungsbesuch

Besuch 2 findet 30 ± 7 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments statt. Patienten, die noch mit dem Studienmedikament behandelt werden, sollten das Studienmedikament am Morgen von Besuch 2 weiterhin mit klarem Wasser einnehmen. Die Probanden werden bewertet, um Änderungen in der metabolischen Kraftstoffverwertung nach der Behandlung mit Fenofibrat zu quantifizieren. Diese Veränderungen werden auf der Grundlage von Metabolomik-Profilen von Acyl-Carnitinen, organischen Säuren und Aminosäuren und Augentests bestimmt.

BEISPIELSAMMLUNG

Für die gesamte Studie werden insgesamt bis zu 47 ml (~3,2 Esslöffel) Blut und 90 ml (~6,0 Esslöffel) Urin gesammelt. Während Besuch 1 (Screening) werden etwa 25 ml (~1,7 Esslöffel) Blut und 30 ml (~2,0 Esslöffel) Urin gesammelt. Bei Visite 2 (Dosierungsvisite) werden 30 ml Urin gesammelt und bei Visite 3 (Nachbehandlung und Abschlussvisite) werden etwa 22 ml (~1,5 Esslöffel) Blut und 30 ml (~2,0 Esslöffel) Urin gesammelt .

Patienten, die arzneimittelbedingte Nebenwirkungen entwickelt haben, benötigen möglicherweise zusätzliche Blut- und Urinabnahmen für die klinische Beurteilung.

LABORMESSUNGEN

A) Blutchemie-Screening und Standardlabortests, einschließlich Vollblutbild, Kalium, Kreatinin. Alanintransaminase, Aspartattransaminase, β-humanes Choriongonadotropin, Kreatininkinase (CK), Lipidpanel, Glukose und HbA1c werden im klinischen Labor mit Standardmethoden gemessen.

B) Metabolomische Profilierung Die Metabolomische Profilierung von Lipiden, Acylcarnitinen (ACs), organischen Säuren und Ketonen wird unter Verwendung von Flüssigkeits- und Gaschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS und Gaschromatographie-MS/MS) an der Duke-National University gemessen des Metabolomik-Labors in Singapur.

ACs stellen Vermittler der metabolischen Brennstoffoxidation dar und liefern eine "Momentaufnahme" des In-vivo-Stoffwechsels auf zellulärer Ebene. Die Messung der verschiedenen langkettigen ACs liefert einen Indikator für die Oxidationseffizienz von Fettsäuren. Ceramide sind toxische Lipidvermittler, die an der Pathogenese der Insulinresistenz beteiligt sind. Laktat, Pyruvat, Succinat, Fumarat, Malat, Alpha-Ketoglutarat und Citrat sind organische Säuren, die an der Aktivität des Tricarbonsäurezyklus beteiligt sind. Beta-Hydroxybutyrat ist ein Keton, das auch mit den organischen Säuren gemessen wird.

C) Proteinausscheidung im Urin

Urin-ACR und -PCR werden durchgeführt, um die Proteinausscheidung im Urin zu quantifizieren.