Fenofibraattihoidon vaikutukset diabeettisessa nefropatiassa

Tähän yhden keskuksen avoimeen tutkimukseen rekrytoidaan 300 aikuista, joilla on epäselvä sairaus kolmen vuoden aikana. Seulonnan ja perusaineenvaihdunnan arvioinnin jälkeen kelvollisia koehenkilöitä hoidetaan fenofibraatilla 30 päivän ajan ja arvioidaan uudelleen.

4.1 Opintokäynnit ja -menettelyt Tutkittavien kirjallinen tietoinen suostumus otetaan vierailun 1 aikana SGH Clinical Trials Research Centerissä (CTRC) ja heille tehdään seulonta ja lähtötilanteen arvioinnit. Tukikelpoiset koehenkilöt palaavat seuraavan 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamista varten (käynti 2). Jälkihoito- ja viimeinen käynti (käynti 3) tapahtuu 30 ± 7 päivää käynnin 2 jälkeen. Tutkimuskäyntien yksityiskohdat on kuvattu taulukossa 1 (katso tutkimuspöytäkirja).

4.1.1 KÄYTTÖ 1: Tietoinen suostumus ja seulonta Kiinnostuneet potilaat ajoitetaan ensimmäiselle tutkimuskäynnille (käynti 1) SGH CTRC:hen. Kirjallisen tietoisen suostumuksen ottaa PI:n määräämä päämies tai tutkijat. Kun suostumus on saatu, suoritetaan taulukon 1 tutkimustoimenpiteet. Tutkittavalle annetaan näytekopio hoitopäiväkirjasta, jotta hän tutustuu menetelmään tutkimuslääkkeiden saannin kirjaamiseen.

Vierailun 1 lopussa koehenkilöt siirtyvät Singaporen silmätutkimuslaitokseen (SERI) tai Singaporen kansalliseen silmäkeskukseen (SNEC) silmätesteihin, kuten seuraavissa kappaleissa mainitaan.

Silmänpohjakuvaus, perinteinen MMA ja diabeettisen retinopatian (DR) arviointi ja luokittelu. Diabeettisen retinopatian (DR) tai diabeettisen makulaturvotuksen (DME) esiintyminen ja vakavuus arvioidaan digitaalisista silmänpohjakuvista ja OCT:stä. Pupillien laajentamisen jälkeen kutakin silmää varten otetaan 7-kentän ETDRS-kuvaus ei-mydriaattisella 45º silmänpohjakameralla. Muokattua Wisconsin-protokollaa käytetään DR-luokitukseen. DR katsotaan esiintyvän, jos esiintyy ETDRS:n vakavuusasteikolla määriteltyjä tyypillisiä vaurioita: mikroaneurysmat (MA), verenvuotot, vanupilkut, verkkokalvonsisäiset mikrovaskulaariset poikkeavuudet (IRMA), kovat eritteet (HE), laskimoiden helmiä ja uusia verisuonia. Jokaiselle silmälle määritetään retinopatian vakavuuspisteet Airlie Housen luokitusjärjestelmästä muokatun asteikon mukaan. Makulaarinen turvotus määritellään kovilla eritteillä MA:n läsnä ollessa ja blot-verenvuoto 1 levyn halkaisijan sisällä foveaalin keskustasta tai fokaaliset fotokoagulaatioarvet makulan alueella. Kliinisesti merkitsevän makulaturvotuksen (CSME) katsotaan olevan olemassa, kun kyseessä oleva makulaturvotus on 500 mm:n etäisyydellä foveaalista tai jos makulan alueella on fokaalisia fotokoagulaatioarpia. DR luokitellaan minimaaliseksi ei-proliferatiiviseksi DR:ksi (taso 20), lieväksi ei-proliferatiiviseksi DR:ksi (taso 35), kohtalaiseksi ei-proliferatiiviseksi DR:ksi (tasot 43–47), vaikeaksi ei-proliferatiiviseksi diabeettiseksi retinopatiaksi (NPDR) (taso 53), ja proliferatiivinen retinopatia (>60). Näköä uhkaava retinopatia määritellään vaikean NPDR:n, proliferatiivisen diabeettisen retinopatian (PDR) tai CSME:n esiintymiseksi. DME:n esiintyminen (keskittyvä ja ei-keskusta) ja verkkokalvon keskiosan paksuus arvioidaan myös MMA:lla.

Ultrawide Field (UWF) -kuvaus Jokaisesta kohteesta saadaan stereoskooppisia 200 asteen kenttäkuvia käyttämällä Optos P200MA -laitetta. Perinteisistä silmänpohjakameroista poiketen Optos-kuvantaminen luottaa kuvantajan oikeaan silmän asentoon ja potilaan oikeaan kiinnitykseen kohteeseen sen sijaan, että kuvantaja tarkastelee verkkokalvon rakenteita tarkentamiseksi. UWF200-kuvat on keskitetty fovea-alueelle, ja ne kattavat vastaavasti noin 25 % ja 82 % verkkokalvon alueesta, mukaan lukien optinen levy, makula ja suuret verisuonikäytävät. UWF-kuvantamisen luokittelu suoritetaan ETDRS-protokollalla seuraavien leesioiden esiintymisen ja vakavuuden määrittämiseksi: verenvuoto, mikroaneurysma tai molemmat (H/Ma); intraretinaaliset mikrovaskulaariset poikkeavuudet (IRMA); laskimohelmikoriste (VB); puuvilla täplät; kovat eritteet; verkkokalvon paksuuntuminen; uudet alukset levyllä; uudet verisuonet muualla verkkokalvolla (NVE); preretinaalinen verenvuoto; lasiaisen verenvuoto; ja verkkokalvon irtoaminen. Tämä testi on valinnainen.

Optinen koherenssitomografia (OCT) ja optinen koherenssitomografia (OCTA) Spektrialueen optinen koherenssitomografia ja optinen koherenssitomografiaangiografia suoritetaan molemmille silmille makulan, makulan paksuuden, verkkokalvon hermokuidun paksuuden optisen levyn ja näköhermon skannaamiseksi pää.

4.1.2 Tutkimuslääkkeen aloittaminen

PI:n määräämä PI tai Co-Is tarkastelee seulontatuloksia määrittääkseen, ovatko koehenkilöt kelvollisia jatkamaan tutkimusta. Tukikelpoisille koehenkilöille määrätään tutkimuslääke fenofibraatti (Trolip®). Fenofibraatti otetaan suun kautta 30 päivän ajan, ja fenofibraattiannosta säädetään arvioituun CrCl-arvoon käynnin 1 aikana, kuten alla.

CrCl (ml/min) Fenofibraatti Annostus > 60 300 mg/vrk 30-59 100 mg/vrk < 30 Vasta-aiheinen

Tutkimuslääke- ja kohdehoitopäiväkirja toimitetaan tutkittaville kolmannen osapuolen jakelupalvelun kautta 14 päivän kuluessa vierailusta 1. Vaihtoehtoisesti koehenkilöt voivat myös palata sairaalaan hakemaan tutkimuslääkettä ja lääkepäiväkirjaa. Heille annetaan myös hoitopäiväkirja, jossa kirjataan tutkimuslääkkeen saanti.

Lääkkeen toimitus- tai noutopäivänä SGH:n kliinisen tutkimuksen koordinaattori soittaa tutkittavalle vahvistaakseen, että hän on saanut tutkimuslääkkeen. Koehenkilöt eivät saa ottaa tutkimuslääkettä ennen kuin kliinisen tutkimuksen koordinaattori on antanut ohjeita. Kliinisen tutkimuksen koordinaattori tarkastaa myös tutkittavalta, onko hänen lääkkeensä saannissa muutoksia ja onko hänen olonsa hyvässä kunnossa ennen tutkimuslääkkeen ottamista.

Heitä muistutetaan kirjaamaan tutkimuslääkkeen saanti hoitopäiväkirjaansa

4.1.3 KÄYTTÖ 2: 4 viikon hoidon jälkeinen käynti

Vierailu 2 tapahtuu 30 ± 7 päivän kuluttua ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Tutkittavien, jotka käyttävät edelleen tutkimuslääkettä, tulee jatkaa tutkimuslääkkeen ottamista 2. käynnin aamuna pelkän veden kanssa. Koehenkilöt arvioidaan kvantitatiivisesti metabolisen polttoaineen käytössä fenofibraattihoidon jälkeen. Nämä muutokset määritetään asyylikarnitiinien, orgaanisten happojen ja aminohappojen metabolomisen profiloinnin ja silmäkokeiden perusteella.

NÄYTTEKERUU

Koko tutkimuksen aikana kerätään yhteensä enintään 47 ml (~3,2 ruokalusikallista) verta ja 90 ml (~6,0 ruokalusikallista) virtsaa. Vierailun 1 (seulonta) aikana kerätään noin 25 ml (~1,7 ruokalusikallista) verta ja 30 ml (~2,0 ruokalusikallista) virtsaa. Käynnin 2 (annostuskäynti) aikana kerätään 30 ml virtsaa ja käynnin 3 aikana (jälkihoito- ja loppukäynti) kerätään noin 22 ml (~1,5 ruokalusikallista) verta ja 30 ml (~2,0 ruokalusikallista) virtsaa. .

Potilaat, joille kehittyi lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia, saattavat vaatia lisää verta ja virtsaa kliinistä arviointia varten.

LABORATORIOMITTAUKSET

A) Veren kemiallinen seulonta ja tavanomaiset laboratoriokokeet, mukaan lukien täydellinen verenkuva, kalium, kreatiniini. alaniinitransaminaasi, aspartaattitransaminaasi, β-ihmisen koriongonadotropiini, kreatiniinikinaasi (CK), lipidipaneeli, glukoosi ja HbA1c mitataan kliinisessä laboratoriossa standardimenetelmin.

B) Metabolinen profilointi Lipidien, asyylikarnitiinien (AC), orgaanisten happojen ja ketonien metabolinen profilointi mitataan neste- ja kaasukromatografialla sekä tandemmassaspektrometrialla (LC-MS/MS ja kaasukromatografia-MS/MS) Duke-National Universityssä. Singaporen metabolomiikan laboratoriosta.

AC:t edustavat metabolisen polttoaineen hapettumisen välittäjiä ja tarjoavat "kuvan" in vivo -aineenvaihdunnasta solutasolla. Erilaisten pitkän, keskipitkäketjuisten AC:iden mittaus antaa indikaattorin rasvahappojen hapettumistehokkuudesta. Keramidit ovat myrkyllisiä lipidivälittäjiä, jotka ovat osallisia insuliiniresistenssin patogeneesissä. Laktaatti, pyruvaatti, sukkinaatti, fumaraatti, malaatti, alfa-ketoglutaraatti ja sitraatti ovat orgaanisia happoja, jotka osallistuvat trikarboksyylihappokierron toimintaan. Beetahydroksibutyraatti on ketoni, joka mitataan myös orgaanisten happojen kanssa.

C) Virtsan proteiinin erittyminen

Virtsan ACR ja PCR suoritetaan virtsan proteiinin erittymisen kvantifioimiseksi.