Účinky fenofibrátové terapie u diabetické nefropatie

V této otevřené studii v jediném centru bude během 3 let přijato 300 dospělých s DN. Po screeningu a výchozích metabolických hodnoceních budou způsobilí jedinci léčeni fenofibrátem po dobu 30 dnů a znovu posouzeni.

4.1 Studijní návštěvy a postupy Subjektům bude během návštěvy 1 ve SGH Clinical Trials Research Center (CTRC) přijat písemný informovaný souhlas a podstoupí screening a základní hodnocení. Způsobilé subjekty se vrátí během následujících 14 dnů pro zahájení léčby studovaným lékem (návštěva 2). Následná návštěva a závěrečná návštěva (návštěva 3) se uskuteční 30 ± 7 dní po návštěvě 2. Podrobnosti studijních návštěv jsou popsány v tabulce 1 (viz protokol studie).

4.1.1 NÁVŠTĚVA 1: Informovaný souhlas a screening U pacientů se zájmem bude naplánována jejich první studijní návštěva (návštěva 1) v SGH CTRC. Písemný informovaný souhlas učiní hlavní nebo spoluřešitelé určení PI. Po obdržení souhlasu budou provedeny studijní postupy v tabulce 1. Subjekt dostane vzorovou kopii léčebného deníku, aby se seznámil s metodou zaznamenávání příjmu studovaného léku.

Na konci návštěvy 1 zamíří subjekty do Singapore Eye Research Institution (SERI) nebo Singapore National Eye Center (SNEC)) na oční testy, jak je uvedeno v následujících odstavcích.

Fundus Photography, konvenční OCT a Hodnocení a klasifikace diabetické retinopatie (DR). Přítomnost a závažnost diabetické retinopatie (DR) nebo diabetického makulárního edému (DME) bude posouzena z digitálních fotografií očního pozadí a OCT. Po dilataci zornic bude pro každé oko získána 7-polní ETDRS fotografie s použitím nemydriatických 45º fundus kamer. Pro klasifikaci DR bude použit upravený protokol Wisconsin. DR bude považována za přítomnou, pokud je přítomna jakákoli charakteristická léze definovaná stupnicí závažnosti ETDRS: mikroaneuryzmata (MA), hemoragie, vatové skvrny, intraretinální mikrovaskulární abnormality (IRMA), tvrdé exsudáty (HE), žilní korálky a nové cévy. Pro každé oko bude přiřazeno skóre závažnosti retinopatie podle stupnice upravené z klasifikačního systému Airlie House. Makulární edém je definován tvrdými exsudáty v přítomnosti MA a blotovým krvácením do vzdálenosti 1 průměru disku od foveálního centra nebo přítomností fokálních fotokoagulačních jizev v makulární oblasti. Klinicky významný makulární edém (CSME) je považován za přítomný, pokud se makulární edém nachází do 500 mm od foveálního centra nebo pokud jsou v oblasti makuly přítomny fokální fotokoagulační jizvy. DR je kategorizována jako minimální neproliferativní DR (úroveň 20), mírná neproliferativní DR (úroveň 35), středně závažná neproliferativní DR (úroveň 43 až 47), závažná neproliferativní diabetická retinopatie (NPDR) (úroveň 53), a proliferativní retinopatie (>60). Retinopatie ohrožující zrak je definována jako přítomnost těžké NPDR, proliferativní diabetické retinopatie (PDR) nebo CSME. Na OCT bude také hodnocena přítomnost DME (zahrnující centrum a nezahrnující centrum) a tloušťka centrální sítnice.

Zobrazování v ultraširokoúhlém poli (UWF) Pomocí přístroje Optos P200MA budou získány stereoskopické 200stupňové ultraširokoúhlé snímky každého subjektu. Na rozdíl od tradičních kamer očního pozadí spoléhá zobrazování Optos na správné umístění oka zobrazovačem a správnou fixaci pacienta na cíl, místo aby zobrazovač sledoval struktury sítnice za účelem zaostření. Snímky UWF200 jsou vystředěny na foveu a pokrývají přibližně 25 % a 82 % retinální oblasti, včetně optické ploténky, makuly a hlavních vaskulárních arkád. Hodnocení UWF zobrazení bude provedeno pomocí protokolu ETDRS, aby se určila přítomnost a závažnost následujících lézí: hemoragie, mikroaneuryzmata nebo obojí (H/Ma); intraretinální mikrovaskulární abnormality (IRMA); venózní beading (VB); vatové skvrny; tvrdé exsudáty; ztluštění sítnice; nové cévy na disku; nové cévy jinde (NVE) na sítnici; preretinální krvácení; krvácení do sklivce; a trakční odchlípení sítnice. Tento test bude nepovinný.

Optická koherentní tomografie (OCT) a optická koherentní tomografická tomografie (OCTA) Optická koherenční tomografie se spektrální doménou a optická koherentní tomografická angiografie budou provedeny na obou očích za účelem získání skenů makulární, makulární tloušťky, tloušťky optické ploténky sítnicových nervových vláken a optického nervu hlava.

4.1.2 Zahájení studie léku

PI nebo Co-I přidělené PI zhodnotí výsledky screeningu, aby určili, zda jsou subjekty způsobilé pokračovat ve studii. Způsobilým subjektům bude předepsán studovaný lék, fenofibrát (Trolip®). Fenofibrát se má užívat perorálně po dobu 30 dnů a dávka fenofibrátu bude upravena na základě odhadovaného CrCl během návštěvy 1, jak je uvedeno níže.

CrCl (ml/min) Fenofibrát Dávkování > 60 300 mg/den 30-59 100 mg/den < 30 Kontraindikováno

Deník léčby studovaného léku a subjektu bude subjektům doručen prostřednictvím doručovací služby třetí strany do 14 dnů od návštěvy 1. Alternativně se mohou subjekty také vrátit do nemocnice, aby si vyzvedly svůj studovaný lék a lékový deník. Dostanou také léčebný deník, do kterého bude zaznamenáván příjem studovaného léku.

V den doručení nebo vyzvednutí léků koordinátor klinického výzkumu v SGH zavolá subjektu, aby potvrdil, že obdržel studovaný lék. Subjekty by neměly užívat studovaný lék, dokud jim to koordinátor klinického výzkumu neřekne. Koordinátor klinického výzkumu také u subjektu zkontroluje, zda nedošlo k nějaké změně v jeho příjmu léků a zda se před užitím studovaného léku cítí dobře.

Budou upozorněni, aby zaznamenali příjem studovaného léku do svého léčebného deníku

4.1.3 NÁVŠTĚVA 2: 4týdenní návštěva po léčbě

Návštěva 2 se uskuteční 30 ± 7 dnů od první dávky studovaného léku. Subjekty, které stále užívají studovaný lék, by měly pokračovat v užívání studovaného léku ráno v den návštěvy 2 s čistou vodou. Subjekty budou hodnoceny pro kvantifikaci změn ve využití metabolického paliva po léčbě fenofibrátem. Tyto změny jsou stanoveny na základě metabolomického profilování acylkarnitinů, organických kyselin a aminokyselin a očních testů.

KOLEKCE VZORKŮ

Za celou studii bude odebráno celkem až 47 ml (~3,2 polévkové lžíce) krve a 90 ml (~6,0 polévkové lžíce) moči. Během návštěvy 1 (screening) bude odebráno přibližně 25 ml (~1,7 polévkové lžíce) krve a 30 ml (~2,0 polévkové lžíce) moči. Během návštěvy 2 (návštěva dávkování) bude odebráno 30 ml moči a během návštěvy 3 (po léčbě a závěrečná návštěva) bude odebráno přibližně 22 ml (~1,5 polévkové lžíce) krve a 30 ml (~2,0 polévkové lžíce) moči. .

Subjekty, u kterých se objevily nežádoucí reakce související s lékem, mohou vyžadovat další odběr krve a moči pro klinické hodnocení.

LABORATORNÍ MĚŘENÍ

A) Krevní chemický screening a standardní laboratorní testy včetně úplného krevního obrazu, draslíku, kreatininu. alanintransamináza, aspartáttransamináza, β-lidský choriový gonadotropin, kreatininkináza (CK), lipidový panel, glukóza a HbA1c budou měřeny v klinické laboratoři standardními metodami.

B) Metabolomické profilování Metabolomické profilování lipidů, acylkarnitinů (AC), organických kyselin a ketonů bude měřeno pomocí kapalinové a plynové chromatografie a tandemové hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS a Gas Chromatography-MS/MS) na Duke-National University singapurské metabolomické laboratoře.

AC představují prostředníky metabolické oxidace paliva a poskytují "snímek" metabolismu in vivo na buněčné úrovni. Měření různých AC s dlouhým a středním řetězcem poskytuje indikátor účinnosti oxidace mastných kyselin. Ceramidy jsou toxické lipidové zprostředkovatele, které se podílejí na patogenezi inzulínové rezistence. Laktát, pyruvát, sukcinát, fumarát, malát, alfa-ketoglutarát a citrát jsou organické kyseliny zapojené do aktivity cyklu trikarboxylových kyselin. Beta-hydroxybutyrát je keton, který bude měřen také s organickými kyselinami.

C) Vylučování bílkovin močí

Pro kvantifikaci vylučování bílkovin močí bude provedena močová ACR a PCR.