Effekter af fenofibratterapi ved diabetisk nefropati

I denne single-center, open label undersøgelse vil 300 voksne med DN blive rekrutteret over 3 år. Efter screening og baseline metaboliske evalueringer vil kvalificerede forsøgspersoner blive behandlet med fenofibrat i 30 dage og revurderet.

4.1 Studiebesøg og -procedurer Forsøgspersonerne vil få deres skriftlige informerede samtykke taget under besøg 1 på SGH Clinical Trials Research Center (CTRC) og gennemgå screening og baseline-vurderinger. Kvalificerede forsøgspersoner vil vende tilbage inden for de næste 14 dage for påbegyndelse af studielægemidlet (besøg 2). Efterbehandlingen og det sidste besøg (besøg 3) finder sted 30 ± 7 dage efter besøg 2. Nærmere oplysninger om undersøgelsesbesøg er beskrevet i tabel 1 (Se undersøgelsesprotokol).

4.1.1 BESØG 1: Informeret samtykke og screening Interesserede patienter vil blive planlagt til deres første undersøgelsesbesøg (besøg 1) på SGH CTRC. Skriftligt informeret samtykke vil blive taget af rektor eller co-investigators udpeget af PI. Efter at samtykke er taget, vil undersøgelsesprocedurerne i tabel 1 blive udført. Forsøgspersonen vil få udleveret en prøvekopi af behandlingsdagbogen for at gøre dem bekendt med metoden til at registrere undersøgelsesmedicinindtagelse.

Ved slutningen af ​​besøg 1 vil forsøgspersonerne tage over til Singapore Eye Research Institution (SERI) eller Singapore National Eye Center (SNEC) for øjenprøver som nævnt i de følgende afsnit.

Fundusfotografering, konventionel OCT og Vurdering og gradering af diabetisk retinopati (DR). Tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​diabetisk retinopati (DR) eller diabetisk makulært ødem (DME) vil blive vurderet ud fra digitale fundusfotografier og OCT. Efter pupiludvidelse vil der blive taget 7-felts ETDRS-fotografering ved hjælp af et ikke-mydriatisk 45º funduskamera for hvert øje. Den modificerede Wisconsin-protokol vil blive brugt til DR-gradering. DR vil blive betragtet som tilstede, hvis der er en karakteristisk læsion som defineret af ETDRS-sværhedsskalaen: mikroaneurismer (MA), blødninger, vatpletter, intraretinale mikrovaskulære abnormiteter (IRMA), hårde ekssudater (HE), venøse perler og nye kar. For hvert øje vil en retinopati-sværhedsgrad blive tildelt i henhold til en skala, der er modificeret fra Airlie House-klassifikationssystemet. Makulaødem er defineret af hårde ekssudater i nærvær af MA og blot-blødning inden for 1 diskdiameter fra fovealcentret eller tilstedeværelse af fokale fotokoagulationsar i makulærområdet. Klinisk signifikant makulært ødem (CSME) anses for at være til stede, når det involverede makulære ødem er inden for 500 mm fra fovealcentret, eller hvis der er fokale fotokoagulationsar i makulærområdet. DR er kategoriseret som minimal ikke-proliferativ DR (niveau 20), mild ikke-proliferativ DR (niveau 35), moderat ikke-proliferativ DR (niveau 43 til 47), svær ikke-proliferativ diabetisk retinopati (NPDR) (niveau 53), og proliferativ retinopati (>60). Synstruende retinopati er defineret som tilstedeværelsen af ​​svær NPDR, proliferativ diabetisk retinopati (PDR) eller CSME. Tilstedeværelse af DME (center involverende og ikke center involverende) og central retinal tykkelse vil også blive vurderet på OCT.

Ultrawide field (UWF)-billeddannelse Stereoskopiske 200-graders-felt ultrabrede feltbilleder af hvert motiv vil blive taget ved hjælp af Optos P200MA-instrumentet. I modsætning til traditionelle fundus-kameraer er Optos-billeddannelse afhængig af korrekt øjenpositionering af billedkameraet og korrekt patientfiksering på et mål, i stedet for at billedkameraet ser nethindens strukturer for at fokusere. UWF200-billederne er centreret på fovea og dækker henholdsvis ca. 25 % og 82 % af nethindeområdet, inklusive den optiske disk, macula og store vaskulære arkader. Gradering af UWF-billeddannelse vil blive udført ved hjælp af ETDRS-protokollen for at bestemme tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​følgende læsioner: blødninger, mikroaneurismer eller begge dele (H/Ma); intraretinale mikrovaskulære abnormiteter (IRMA); venøse perler (VB); bomuldspletter; hårde ekssudater; retinal fortykkelse; nye kar på skiven; nye kar andre steder (NVE) på nethinden; præretinal blødning; glaslegemeblødning; og træknethindeløsning. Denne test vil være valgfri.

Optisk kohærenstomografi (OCT) og optisk kohærenstomografi angiografi (OCTA) Spektralt domæne Optisk kohærenstomografi og optisk kohærenstomografisk angiografi vil blive udført i begge øjne for at opnå scanninger af makulær, makulær tykkelse, retinal nervefibertykkelse optisk disk og optisk nerve hoved.

4.1.2 Påbegyndelse af undersøgelsesmedicin

PI eller Co-Is tildelt af PI vil gennemgå screeningsresultater for at afgøre, om forsøgspersoner er kvalificerede til at fortsætte med undersøgelsen. Kvalificerede forsøgspersoner vil få ordineret undersøgelseslægemidlet, fenofibrat (Trolip®). Fenofibrat skal tages oralt i 30 dage, og dosis af fenofibrat vil blive justeret baseret på den estimerede CrCl under besøg 1 som nedenfor.

CrCl (ml/min) Fenofibrat Dosering > 60 300 mg/dag 30-59 100 mg/dag < 30 Kontraindiceret

Studielægemiddel- og emnebehandlingsdagbog vil blive leveret til forsøgspersonerne via en tredjepartsleveringstjeneste inden for 14 dage fra besøg 1. Alternativt kan forsøgspersoner også vende tilbage til hospitalet for at hente deres studielægemiddel og stofdagbog. De vil også få udleveret en behandlingsdagbog for at registrere indtagelsen af ​​undersøgelseslægemidlet.

På dagen for medicinlevering eller afhentning vil den kliniske forskningskoordinator på SGH ringe til forsøgspersonen for at bekræfte, at de har modtaget undersøgelsesmidlet. Forsøgspersoner bør ikke tage undersøgelseslægemidlet, før de er blevet instrueret af den kliniske forskningskoordinator. Den kliniske forskningskoordinator vil også tjekke med forsøgspersonen, om der er nogen ændring i deres medicinindtag og har det godt før indtagelse af undersøgelsesmidlet.

De vil blive mindet om at registrere indtagelse af undersøgelsesmiddel i deres behandlingsdagbog

4.1.3 BESØG 2: 4-ugers besøg efter behandling

Besøg 2 vil finde sted 30 ± 7 dage fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner, der stadig er på undersøgelseslægemidlet, skal fortsætte med at tage undersøgelseslægemidlet om morgenen besøg 2 med almindeligt vand. Forsøgspersoner vil blive vurderet for at kvantificere ændringer i metabolisk brændstofudnyttelse efter behandling med fenofibrat. Disse ændringer bestemmes ud fra metabolomisk profilering af acylcarnitiner, organiske syrer og aminosyrer og øjenprøverne.

PRØVEINDSAMLING

Op til i alt 47 ml (~3,2 spiseskefulde) blod og 90 ml (~6,0 spiseskefulde) urin vil blive indsamlet for hele undersøgelsen. Under besøg 1 (screening) vil der blive opsamlet ca. 25 ml (~1,7 spiseskefulde) blod og 30 ml (~2,0 spiseskefulde) urin. Under besøg 2 (doseringsbesøg) vil der blive opsamlet 30 ml urin, og under besøg 3 (efterbehandling og sidste besøg) vil der blive opsamlet ca. 22 ml (~1,5 spiseskefuld) blod og 30 ml (~2,0 spiseskefuld) urin .

Forsøgspersoner, der udviklede lægemiddelrelaterede bivirkninger, kan kræve yderligere blod og urin taget til klinisk vurdering.

LABORATORIEMÅL

A) Blodkemiscreening og standardlaboratorietests inklusive fuld blodtælling, kalium, kreatinin. alanintransaminase, aspartattransaminase, β-humant choriongonadotropin, kreatininkinase (CK), lipidpanel, glucose og HbA1c vil blive målt i det kliniske laboratorium ved brug af standardmetoder.

B) Metabolomisk profilering Metabolomisk profilering af lipider, acylcarnitiner (AC'er), organiske syrer og ketoner vil blive målt ved hjælp af væske- og gaskromatografi og tandem massespektrometri (LC-MS/MS og gaskromatografi-MS/MS) på Duke-National University fra Singapore metabolomics laboratorium.

AC'er repræsenterer formidlere af metabolisk brændstofoxidation og giver et "snap-shot" af in vivo metabolisme på celleniveau. Målingen af ​​de forskellige lang-, mellemkædede AC'er giver en indikator for fedtsyreoxidationseffektivitet. Ceramider er giftige lipidmellemprodukter, der er impliceret i patogenesen af ​​insulinresistens. Lactat, pyruvat, succinat, fumarat, malat, alfa-ketoglutarat og citrat er organiske syrer involveret i tricarboxylsyrecyklusaktivitet. Beta-hydroxybutyrat er en keton, som også vil blive målt med de organiske syrer.

C) Urinproteinudskillelse

Urin ACR og PCR vil blive udført for at kvantificere urinproteinudskillelse.