Efectos de la terapia con fenofibrato en la nefropatía diabética

En este estudio abierto de centro único, se reclutarán 300 adultos con DN durante 3 años. Después de las evaluaciones metabólicas iniciales y de detección, los sujetos elegibles serán tratados con fenofibrato durante 30 días y serán reevaluados.

4.1 Visitas y procedimientos del estudio A los sujetos se les tomará su consentimiento informado por escrito durante la Visita 1 en el Centro de Investigación de Ensayos Clínicos (CTRC) del SGH y se someterán a exámenes de detección y evaluaciones de referencia. Los sujetos elegibles regresarán dentro de los próximos 14 días para el inicio del fármaco del estudio (Visita 2). La visita posterior al tratamiento y final (Visita 3) tendrá lugar 30 ± 7 días después de la Visita 2. Los detalles de las visitas del estudio se describen en la Tabla 1 (Consulte el protocolo del estudio).

4.1.1 VISITA 1: Consentimiento informado y evaluación Se programará a los pacientes interesados ​​para su primera visita del estudio (Visita 1) en SGH CTRC. El consentimiento informado por escrito será tomado por el director o co-investigadores asignados por el PI. Una vez obtenido el consentimiento, se realizarán los procedimientos del estudio de la Tabla 1. El sujeto recibirá una copia de muestra del diario de tratamiento para que se familiarice con el método para registrar la ingesta del fármaco del estudio.

Al final de la Visita 1, los sujetos se dirigirán a la Institución de Investigación Ocular de Singapur (SERI) o al Centro Nacional del Ojo de Singapur (SNEC) para las pruebas oculares que se mencionan en los siguientes párrafos.

Fotografía de fondo de ojo, OCT convencional y Evaluación y clasificación de la retinopatía diabética (RD). La presencia y gravedad de la Retinopatía Diabética (RD) o el Edema Macular Diabético (DME) se evaluarán a partir de fotografías digitales de fondo de ojo y OCT. Después de la dilatación pupilar, se obtendrá una fotografía ETDRS de 7 campos utilizando cámaras de fondo de ojo de 45º no midriáticas para cada ojo. El protocolo de Wisconsin modificado se utilizará para la calificación DR. Se considerará RD si está presente cualquier lesión característica definida por la escala de gravedad de la ETDRS: microaneurismas (MA), hemorragias, manchas algodonosas, anomalías microvasculares intrarretinianas (IRMA), exudados duros (HE), abalorios venosos y vasos nuevos. Para cada ojo, se asignará una puntuación de gravedad de la retinopatía de acuerdo con una escala modificada del sistema de clasificación de Airlie House. El edema macular se define por exudados duros en presencia de MA y hemorragia en mancha dentro de 1 diámetro de disco desde el centro foveal o presencia de cicatrices focales de fotocoagulación en el área macular. El edema macular clínicamente significativo (CSME) se considera presente cuando el edema macular involucrado está dentro de los 500 mm del centro foveal o si hay cicatrices focales de fotocoagulación en el área macular. La RD se clasifica como RD mínima no proliferativa (nivel 20), RD no proliferativa leve (nivel 35), RD no proliferativa moderada (nivel 43 a 47), retinopatía diabética no proliferativa grave (NPDR) (nivel 53), y retinopatía proliferativa (>60). La retinopatía que amenaza la visión se define como la presencia de NPDR grave, retinopatía diabética proliferativa (PDR) o CSME. En la OCT también se evaluará la presencia de DME (participación del centro y no participación del centro) y el grosor de la retina central.

Imágenes de campo ultraancho (UWF) Se obtendrán imágenes estereoscópicas de campo ultraancho de 200 grados de cada sujeto utilizando el instrumento Optos P200MA. A diferencia de las cámaras de fondo de ojo tradicionales, las imágenes de Optos se basan en la posición adecuada del ojo por parte del generador de imágenes y la fijación correcta del paciente en un objetivo, en lugar de que el generador de imágenes vea las estructuras de la retina para enfocar. Las imágenes UWF200 se centran en la fóvea y cubren aproximadamente el 25 % y el 82 %, respectivamente, del área de la retina, incluidos el disco óptico, la mácula y las principales arcadas vasculares. La clasificación de las imágenes UWF se realizará utilizando el protocolo ETDRS para determinar la presencia y la gravedad de las siguientes lesiones: hemorragias, microaneurismas o ambos (H/Ma); anomalías microvasculares intrarretinianas (IRMA); reborde venoso (VB); manchas de algodón; exudados duros; engrosamiento de la retina; nuevos vasos en el disco; nuevos vasos en otros lugares (NVE) en la retina; hemorragia prerretiniana; hemorragia vítrea; y desprendimiento de retina por tracción. Esta prueba será opcional.

Tomografía de coherencia óptica (OCT) y angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA) Se realizarán tomografía de coherencia óptica de dominio espectral y angiografía por tomografía de coherencia óptica en ambos ojos para obtener exploraciones de la mácula, el grosor macular, el grosor de la fibra nerviosa retiniana, el disco óptico y el nervio óptico. cabeza.

4.1.2 Inicio del fármaco del estudio

El PI o los Co-I asignados por el PI revisarán los resultados de la evaluación para determinar si los sujetos son elegibles para continuar con el estudio. A los sujetos elegibles se les recetará el fármaco del estudio, fenofibrato (Trolip®). El fenofibrato se debe tomar por vía oral durante 30 días, y la dosis de fenofibrato se ajustará en función del CrCl estimado durante la visita 1, como se indica a continuación.

CrCl (ml/min) Dosis de fenofibrato > 60 300 mg/día 30-59 100 mg/día < 30 Contraindicado

El fármaco del estudio y el diario de tratamiento del sujeto se entregarán a los sujetos a través de un servicio de entrega externo dentro de los 14 días posteriores a la Visita 1. Como alternativa, los sujetos también pueden regresar al hospital para recoger su fármaco del estudio y el diario de fármacos. También se les entregará un diario de tratamiento para registrar la ingesta del fármaco del estudio.

El día de la entrega o recogida del medicamento, el coordinador de investigación clínica del SGH llamará al sujeto para confirmar que ha recibido el fármaco del estudio. Los sujetos no deben tomar el fármaco del estudio hasta que se lo indique el coordinador de investigación clínica. El coordinador de investigación clínica también verificará con el sujeto si hay algún cambio en la ingesta de medicamentos y si se siente bien antes de la ingesta del fármaco del estudio.

Se les recordará que registren la ingesta del fármaco del estudio en su diario de tratamiento.

4.1.3 VISITA 2: Visita de 4 semanas después del tratamiento

La visita 2 tendrá lugar 30 ± 7 días desde la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos que aún toman el fármaco del estudio deben continuar tomándolo en la mañana de la visita 2 con agua corriente. Se evaluará a los sujetos para cuantificar los cambios en la utilización de combustible metabólico después del tratamiento con fenofibrato. Estos cambios se determinan con base en el perfil metabolómico de acil-carnitinas, ácidos orgánicos y aminoácidos y las pruebas oculares.

COLECCION DE MUESTRA

Se recolectarán hasta un total de 47 ml (~3,2 cucharadas) de sangre y 90 ml (~6,0 cucharadas) de orina para todo el estudio. Durante la visita 1 (detección), se recolectarán aproximadamente 25 ml (~1,7 cucharadas) de sangre y 30 ml (~2,0 cucharadas) de orina. Durante la visita 2 (visita de dosificación), se recolectarán 30 ml de orina y durante la visita 3 (visita posterior al tratamiento y final), se recolectarán aproximadamente 22 ml (~1,5 cucharada) de sangre y 30 ml (~2,0 cucharada) de orina .

Los sujetos que desarrollaron reacciones adversas relacionadas con el fármaco pueden requerir extracciones de sangre y orina adicionales para la evaluación clínica.

MEDICIONES DE LABORATORIO

A) Examen de química sanguínea y pruebas de laboratorio estándar que incluyen hemograma completo, potasio, creatinina. la alanina transaminasa, la aspartato transaminasa, la gonadotropina coriónica humana β, la creatinina quinasa (CK), el panel de lípidos, la glucosa y la HbA1c se medirán en el laboratorio clínico utilizando métodos estándar.

B) Perfiles metabólicos Los perfiles metabólicos de lípidos, acilcarnitinas (AC), ácidos orgánicos y cetonas se medirán mediante cromatografía de líquidos y gases y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS y cromatografía de gases-MS/MS) en la Universidad Nacional de Duke. del laboratorio de metabolómica de Singapur.

Los AC representan intermediarios de la oxidación del combustible metabólico y proporcionan una "instantánea" del metabolismo in vivo a nivel celular. La medición de los diversos AC de cadena larga e intermedia proporciona un indicador de la eficiencia de oxidación de los ácidos grasos. Las ceramidas son intermediarios lipídicos tóxicos que están implicados en la patogenia de la resistencia a la insulina. El lactato, el piruvato, el succinato, el fumarato, el malato, el alfa-cetoglutarato y el citrato son ácidos orgánicos implicados en la actividad del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. El beta hidroxibutirato es una cetona que también se medirá con los ácidos orgánicos.

C) Excreción de proteína en orina

Se realizarán ACR y PCR en orina para cuantificar la excreción de proteínas en la orina.