Wpływ terapii fenofibratem na nefropatię cukrzycową

W tym jednoośrodkowym, otwartym badaniu 300 dorosłych z DN zostanie zrekrutowanych w ciągu 3 lat. Po badaniach przesiewowych i wyjściowych ocenach metabolicznych kwalifikujące się osoby będą leczone fenofibratem przez 30 dni i ponownie ocenione.

4.1 Wizyty studyjne i procedury Uczestnicy uzyskają pisemną świadomą zgodę podczas Wizyty 1 w Centrum Badań Klinicznych SGH (CTRC) oraz przejdą badania przesiewowe i podstawowe. Kwalifikujący się uczestnicy wrócą w ciągu następnych 14 dni na rozpoczęcie badania leku (wizyta 2). Wizyta po leczeniu i wizyta końcowa (Wizyta 3) odbędą się 30 ± 7 dni po Wizycie 2. Szczegóły wizyt w ramach badania opisano w Tabeli 1 (patrz protokół badania).

4.1.1 WIZYTA 1: Świadoma zgoda i badanie przesiewowe Zainteresowani pacjenci zostaną umówieni na pierwszą wizytę badawczą (Wizyta 1) w SGH CTRC. Pisemna świadoma zgoda zostanie podjęta przez dyrektora lub współbadaczy wyznaczonych przez PI. Po uzyskaniu zgody zostaną przeprowadzone procedury badawcze z Tabeli 1. Badany otrzyma przykładową kopię dziennika leczenia, aby zapoznać go z metodą rejestrowania przyjmowania badanego leku.

Pod koniec Wizyty 1 uczestnicy udadzą się do Singapore Eye Research Institution (SERI) lub Singapore National Eye Center (SNEC)) w celu przeprowadzenia badań wzroku, jak wspomniano w poniższych akapitach.

Fotografia dna oka, konwencjonalna OCT i ocena oraz ocena retinopatii cukrzycowej (DR). Obecność i nasilenie retinopatii cukrzycowej (DR) lub cukrzycowego obrzęku plamki (DME) zostaną ocenione na podstawie cyfrowych zdjęć dna oka i OCT. Po rozszerzeniu źrenic dla każdego oka zostanie wykonana 7-polowa fotografia ETDRS przy użyciu aparatów dna oka bez rozszerzania źrenicy 45º. Zmodyfikowany protokół Wisconsin będzie używany do klasyfikacji DR. DR zostanie uznany za obecny, jeśli obecne są jakiekolwiek charakterystyczne zmiany zdefiniowane w skali ciężkości ETDRS: mikrotętniaki (MA), krwotoki, plamki waty, nieprawidłowości mikronaczyniowe śródsiatkówkowe (IRMA), wysięki twarde (HE), kropelki żylne i nowe naczynia. Dla każdego oka zostanie przypisana ocena nasilenia retinopatii zgodnie ze skalą zmodyfikowaną z systemu klasyfikacyjnego Airlie House. Obrzęk plamki definiuje się jako twardy wysięk w obecności MA i krwotoku plamistego w promieniu 1 średnicy krążka od środka dołka lub obecność ogniskowych blizn po fotokoagulacji w okolicy plamki. Klinicznie istotny obrzęk plamki (CSME) uważa się za obecny, gdy obrzęk plamki znajduje się w odległości do 500 mm od środka dołka lub jeśli ogniskowe blizny fotokoagulacyjne są obecne w obszarze plamki. DR jest klasyfikowany jako minimalna nieproliferacyjna DR (poziom 20), łagodna nieproliferacyjna DR (poziom 35), umiarkowana nieproliferacyjna DR (poziom 43 do 47), ciężka nieproliferacyjna retinopatia cukrzycowa (NPDR) (poziom 53), i retinopatia proliferacyjna (>60). Retinopatię zagrażającą widzeniu definiuje się jako obecność ciężkiej NPDR, proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej (PDR) lub CSME. Obecność DME (obejmującego centrum i nie obejmującego centrum) oraz centralnej grubości siatkówki zostanie również oceniona w OCT.

Obrazowanie ultraszerokokątne (UWF) Stereoskopowe obrazy ultraszerokokątne w polu 200 stopni każdego pacjenta zostaną uzyskane za pomocą instrumentu Optos P200MA. W przeciwieństwie do tradycyjnych kamer dna oka, obrazowanie Optos opiera się na prawidłowym ustawieniu oka przez kamerę i prawidłowym unieruchomieniu pacjenta na celu, a nie na oglądaniu przez kamerę struktur siatkówki w celu ustawienia ostrości. Obrazy UWF200 skupiają się na dołku, obejmując odpowiednio około 25% i 82% obszaru siatkówki, w tym tarczę nerwu wzrokowego, plamkę i główne arkady naczyniowe. Ocena obrazowania UWF zostanie przeprowadzona przy użyciu protokołu ETDRS w celu określenia obecności i ciężkości następujących zmian: krwotoki, mikrotętniaki lub oba (H/Ma); wewnątrzsiatkówkowe nieprawidłowości mikronaczyniowe (IRMA); żylne kropelkowanie (VB); plamy waty; twarde wysięki; pogrubienie siatkówki; nowe naczynia na dysku; nowe naczynia gdzie indziej (NVE) na siatkówce; krwotok przedsiatkówkowy; krwotok do ciała szklistego; i trakcyjne odwarstwienie siatkówki. Ten test będzie opcjonalny.

Optyczna tomografia koherencyjna (OCT) i angiografia optycznej koherencyjnej tomografii (OCTA) Optyczna tomografia koherencyjna domeny widmowej i angiografia optycznej koherencyjnej tomografii zostaną wykonane w obu oczach w celu uzyskania skanów plamki żółtej, grubości plamki, grubości włókien nerwowych siatkówki tarczy nerwu wzrokowego i nerwu wzrokowego głowa.

4.1.2 Rozpoczęcie podawania badanego leku

PI lub Co-I przydzieleni przez PI dokonają przeglądu wyników badań przesiewowych w celu ustalenia, czy uczestnicy kwalifikują się do kontynuowania badania. Kwalifikującym się pacjentom zostanie przepisany badany lek, fenofibrat (Trolip®). Fenofibrat należy przyjmować doustnie przez 30 dni, a dawka fenofibratu zostanie dostosowana na podstawie szacowanego CrCl podczas wizyty 1, jak poniżej.

CrCl (ml/min) Fenofibrat Dawka > 60 300 mg/dobę 30-59 100 mg/dobę < 30 Przeciwwskazane

Badany lek i dziennik leczenia pacjenta zostaną dostarczone uczestnikom za pośrednictwem usługi dostawy strony trzeciej w ciągu 14 dni od wizyty 1. Alternatywnie, pacjenci mogą również wrócić do szpitala, aby odebrać badany lek i dzienniczek leku. Otrzymają również dzienniczek leczenia, w którym będą odnotowywać przyjmowanie badanego leku.

W dniu dostarczenia lub odbioru leku koordynator badań klinicznych w SGH zadzwoni do badanego w celu potwierdzenia otrzymania badanego leku. Uczestnicy nie powinni przyjmować badanego leku, dopóki nie zostaną poinstruowani przez koordynatora badań klinicznych. Koordynator badań klinicznych sprawdzi również z pacjentem, czy nastąpiła jakakolwiek zmiana w przyjmowaniu leków i czy dobrze się czuje przed przyjęciem badanego leku.

Otrzymają przypomnienie o zapisaniu przyjmowania badanego leku w dzienniku leczenia

4.1.3 WIZYTA 2: 4-tygodniowa wizyta po leczeniu

Wizyta 2 odbędzie się 30 ± 7 dni od pierwszej dawki badanego leku. Osoby, które nadal przyjmują badany lek, powinny kontynuować przyjmowanie badanego leku rano w dniu wizyty 2, popijając czystą wodą. Pacjenci zostaną poddani ocenie w celu ilościowego określenia zmian w wykorzystaniu paliwa metabolicznego po leczeniu fenofibratem. Zmiany te określa się na podstawie profilowania metabolicznego acylo-karnityny, kwasów organicznych i aminokwasów oraz badań okulistycznych.

KOLEKCJA PRÓBEK

Podczas całego badania zostanie pobranych łącznie do 47 ml (~3,2 łyżki stołowej) krwi i 90 ml (~6,0 łyżki stołowej) moczu. Podczas wizyty 1 (badanie przesiewowe) zostanie pobrane około 25 ml (~1,7 łyżki stołowej) krwi i 30 ml (~2,0 łyżki stołowej) moczu. Podczas wizyty 2 (wizyta dawkowania) zostanie pobrane 30 ml moczu, a podczas wizyty 3 (po leczeniu i wizyta końcowa) zostanie pobrane około 22 ml (~1,5 łyżki stołowej) krwi i 30 ml (~2,0 łyżki stołowe) moczu. .

Osoby, u których wystąpiły działania niepożądane związane z lekiem, mogą wymagać pobrania dodatkowej krwi i moczu do oceny klinicznej.

POMIARY LABORATORYJNE

A) Chemia krwi i standardowe testy laboratoryjne, w tym pełna morfologia krwi, potas, kreatynina. transaminaza alaninowa, transaminaza asparaginianowa, β-ludzka gonadotropina kosmówkowa, kinaza kreatyniny (CK), panel lipidowy, glukoza i HbA1c będą mierzone w laboratorium klinicznym przy użyciu standardowych metod.

B) Profilowanie metaboliczne Profilowanie metaboliczne lipidów, acylokarnityn (AC), kwasów organicznych i ketonów będzie mierzone za pomocą chromatografii cieczowej i gazowej oraz tandemowej spektrometrii mas (LC-MS/MS i chromatografia gazowa-MS/MS) w Duke-National University laboratorium metabolomiki w Singapurze.

AC reprezentują pośredników utleniania paliwa metabolicznego i zapewniają „migawkę” metabolizmu in vivo na poziomie komórkowym. Pomiar różnych długo- i średniołańcuchowych AC dostarcza wskaźnika wydajności utleniania kwasów tłuszczowych. Ceramidy są toksycznymi pośrednikami lipidowymi, które biorą udział w patogenezie insulinooporności. Mleczan, pirogronian, bursztynian, fumaran, jabłczan, alfa-ketoglutaran i cytrynian to kwasy organiczne zaangażowane w aktywność cyklu kwasów trójkarboksylowych. Beta-hydroksymaślan jest ketonem, który będzie również mierzony kwasami organicznymi.

C) Wydalanie białka z moczem

Wykonane zostaną testy ACR i PCR w moczu w celu ilościowego określenia wydalania białka z moczem.