Effecten van fenofibraattherapie bij diabetische nefropathie

In dit single-center, open-label onderzoek zullen gedurende 3 jaar 300 volwassenen met DN worden geworven. Na screening en baseline metabole evaluaties zullen in aanmerking komende proefpersonen gedurende 30 dagen worden behandeld met fenofibraat en opnieuw worden beoordeeld.

4.1 Studiebezoeken en -procedures Proefpersonen zullen hun schriftelijke geïnformeerde toestemming krijgen tijdens bezoek 1 aan het SGH Clinical Trials Research Center (CTRC) en ondergaan screening en baselinebeoordelingen. In aanmerking komende proefpersonen zullen binnen de volgende 14 dagen terugkeren voor de start van het onderzoeksgeneesmiddel (bezoek 2). Het nabehandelings- en laatste bezoek (Bezoek 3) vindt plaats 30 ± 7 dagen na Bezoek 2. Details van studiebezoeken worden beschreven in Tabel 1 (Zie onderzoeksprotocol).

4.1.1 BEZOEK 1: Geïnformeerde toestemming en screening Geïnteresseerde patiënten zullen worden ingepland voor hun eerste studiebezoek (Bezoek 1) bij SGH CTRC. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door de opdrachtgever of medeonderzoekers die door de PI zijn aangewezen. Nadat toestemming is gegeven, worden de onderzoeksprocedures in tabel 1 uitgevoerd. De proefpersoon krijgt een proefexemplaar van het behandelingsdagboek om hen vertrouwd te maken met de methode om de inname van het onderzoeksgeneesmiddel vast te leggen.

Aan het einde van bezoek 1 gaan proefpersonen naar Singapore Eye Research Institution (SERI) of Singapore National Eye Centre (SNEC) voor oogtesten zoals vermeld in de volgende paragrafen.

Fundusfotografie, conventionele OCT en beoordeling en beoordeling van diabetische retinopathie (DR). De aanwezigheid en ernst van diabetische retinopathie (DR) of diabetisch macula-oedeem (DME) zal worden beoordeeld aan de hand van digitale fundusfoto's en OCT. Na pupilverwijding wordt voor elk oog 7-velds ETDRS-fotografie met een niet-mydriatische 45º funduscamera verkregen. Het gewijzigde Wisconsin-protocol zal worden gebruikt voor DR-beoordeling. DR wordt als aanwezig beschouwd als een karakteristieke laesie zoals gedefinieerd door de ETDRS-ernstschaal aanwezig is: microaneurysma's (MA), bloedingen, wattenvlekken, intraretinale microvasculaire afwijkingen (IRMA), harde exsudaten (HE), veneuze parelvorming en nieuwe vaten. Voor elk oog wordt een ernstscore voor retinopathie toegekend volgens een schaal die is gewijzigd ten opzichte van het Airlie House-classificatiesysteem. Macula-oedeem wordt gedefinieerd door hard exsudaat in aanwezigheid van MA en vlekbloeding binnen 1 schijfdiameter van het foveale centrum of aanwezigheid van focale fotocoagulatielittekens in het maculaire gebied. Klinisch significant macula-oedeem (CSME) wordt als aanwezig beschouwd wanneer het betrokken macula-oedeem zich binnen 500 mm van het foveale centrum bevindt of als focale fotocoagulatielittekens aanwezig zijn in het maculaire gebied. DR is gecategoriseerd als minimale niet-proliferatieve DR (niveau 20), milde niet-proliferatieve DR (niveau 35), matige niet-proliferatieve DR (niveau 43 tot en met 47), ernstige niet-proliferatieve diabetische retinopathie (NPDR) (niveau 53), en proliferatieve retinopathie (>60). Gezichtsbedreigende retinopathie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van ernstige NPDR, proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) of CSME. Aanwezigheid van DME (centraal betrokken en niet-centraal betrokken) en dikte van het centrale netvlies zullen ook worden beoordeeld op OCT.

Ultrawide field (UWF) beeldvorming Stereoscopische ultrawide field beelden van 200 graden van elk onderwerp zullen worden verkregen met behulp van het Optos P200MA-instrument. In tegenstelling tot traditionele funduscamera's, vertrouwt Optos-beeldvorming op de juiste oogpositionering door de beeldgever en correcte fixatie van de patiënt op een doel, in plaats van dat de beeldgever de structuren van het netvlies bekijkt om scherp te stellen. De UWF200-beelden zijn gecentreerd op de fovea en beslaan respectievelijk ongeveer 25% en 82% van het netvliesgebied, inclusief de optische schijf, macula en grote vasculaire arcades. Beoordeling van UWF-beeldvorming zal worden uitgevoerd met behulp van het ETDRS-protocol om de aanwezigheid en ernst van de volgende laesies te bepalen: bloedingen, micro-aneurysma's of beide (H/Ma); intraretinale microvasculaire afwijkingen (IRMA); veneuze kralen (VB); watten vlekken; harde afscheidingen; verdikking van het netvlies; nieuwe vaten op de schijf; nieuwe vaten elders (NVE) op het netvlies; preretinale bloeding; glasvochtbloeding; en tractie netvliesloslating. Deze test is optioneel.

Optische Coherentie Tomografie (OCT) en Optische Coherentie Tomografie Angiografie (OCTA) Spectrale Domein Optische Coherentie Tomografie en optische coherentie tomografische angiografie zullen in beide ogen worden uitgevoerd om scans te verkrijgen van de macula, maculaire dikte, retinale zenuwvezeldikte optische schijf en oogzenuw hoofd.

4.1.2 Start van het onderzoeksgeneesmiddel

De PI of Co-I's die door de PI zijn toegewezen, zullen de screeningresultaten beoordelen om te bepalen of proefpersonen in aanmerking komen om door te gaan met het onderzoek. In aanmerking komende proefpersonen krijgen het onderzoeksgeneesmiddel, fenofibraat (Trolip®) voorgeschreven. Fenofibraat moet gedurende 30 dagen oraal worden ingenomen en de dosis fenofibraat zal worden aangepast op basis van de geschatte CrCl tijdens bezoek 1, zoals hieronder.

CrCl (ml/min) Fenofibraat Dosering > 60 300 mg/dag 30-59 100 mg/dag < 30 Gecontra-indiceerd

Het studiegeneesmiddel en het dagboek voor de behandeling van de proefpersoon worden binnen 14 dagen na bezoek 1 via een externe bezorgservice aan de proefpersonen bezorgd. Als alternatief kunnen proefpersonen ook terugkeren naar het ziekenhuis om hun studiemedicatie en medicatiedagboek op te halen. Ze krijgen ook een behandeldagboek om de inname van het onderzoeksgeneesmiddel bij te houden.

Op de dag dat de medicatie wordt afgeleverd of opgehaald, belt de klinische onderzoekscoördinator van SGH de proefpersoon om te bevestigen dat hij of zij het onderzoeksgeneesmiddel heeft ontvangen. Proefpersonen mogen het onderzoeksgeneesmiddel pas innemen op instructie van de coördinator van het klinische onderzoek. De coördinator van het klinisch onderzoek zal ook bij de proefpersoon controleren of er enige verandering is in hun medicatie-inname en of ze zich goed voelen voordat ze het onderzoeksgeneesmiddel innemen.

Ze zullen eraan worden herinnerd om de inname van het onderzoeksgeneesmiddel in hun behandelingsdagboek te noteren

4.1.3 BEZOEK 2: bezoek van 4 weken na de behandeling

Bezoek 2 vindt plaats 30 ± 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen die nog steeds het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken, moeten het onderzoeksgeneesmiddel op de ochtend van bezoek 2 blijven innemen met gewoon water. Onderwerpen zullen worden beoordeeld om veranderingen in metabolisch brandstofgebruik na behandeling met fenofibraat te kwantificeren. Deze veranderingen worden bepaald op basis van metabolomische profilering van acyl-carnitines, organische zuren en aminozuren en de oogtesten.

MONSTER COLLECTIE

Voor het gehele onderzoek wordt in totaal 47 ml (~3,2 eetlepels) bloed en 90 ml (~6,0 eetlepels) urine verzameld. Tijdens bezoek 1 (screening) wordt ongeveer 25 ml (~1,7 eetlepel) bloed en 30 ml (~2,0 eetlepel) urine verzameld. Tijdens bezoek 2 (doseringsbezoek) wordt 30 ml urine verzameld en tijdens bezoek 3 (nabehandeling en laatste bezoek) wordt ongeveer 22 ml (~ 1,5 eetlepel) bloed en 30 ml (~ 2,0 eetlepel) urine verzameld .

Proefpersonen die geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen ontwikkelden, kunnen extra bloed en urine nodig hebben voor klinische beoordeling.

LABORATORIUM METINGEN

A) Bloedchemiescreening en standaard laboratoriumtests inclusief volledig bloedbeeld, kalium, creatinine. alaninetransaminase, aspartaattransaminase, β-humaan choriongonadotrofine, creatininekinase (CK), lipidenpanel, glucose en HbA1c worden gemeten in het klinische laboratorium met behulp van standaardmethoden.

B) Metabolomische profilering Metabolomische profilering van lipiden, acylcarnitines (AC's), organische zuren en ketonen zal worden gemeten met behulp van vloeistof- en gaschromatografie en tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS en gaschromatografie-MS/MS) aan de Duke-National University van het metabolomics-laboratorium in Singapore.

AC's vertegenwoordigen tussenpersonen van metabole brandstofoxidatie en bieden een "momentopname" van in vivo metabolisme op cellulair niveau. De meting van de verschillende AC's met lange, middellange ketens geeft een indicatie van de efficiëntie van de vetzuuroxidatie. Ceramiden zijn toxische lipidentussenpersonen die betrokken zijn bij de pathogenese van insulineresistentie. Lactaat, pyruvaat, succinaat, fumaraat, malaat, alfa-ketoglutaraat en citraat zijn organische zuren die betrokken zijn bij de activiteit van de tricarbonzuurcyclus. Bèta-hydroxybutyraat is een keton dat ook wordt gemeten met de organische zuren.

C) Uitscheiding van urine-eiwitten

Urine ACR en PCR zullen worden uitgevoerd om de eiwituitscheiding in de urine te kwantificeren.