Эффекты терапии фенофибратом при диабетической нефропатии

В этом одноцентровом открытом исследовании в течение 3 лет будут набраны 300 взрослых с ДН. После скрининга и базовых метаболических оценок подходящие субъекты будут лечиться фенофибратом в течение 30 дней и проходить повторную оценку.

4.1 Учебные визиты и процедуры Субъекты получат свое письменное информированное согласие во время визита 1 в Исследовательском центре клинических испытаний SGH (CTRC) и пройдут скрининг и базовые оценки. Подходящие субъекты вернутся в течение следующих 14 дней для начала приема исследуемого препарата (посещение 2). Постлечебное и заключительное посещение (посещение 3) будет иметь место через 30 ± 7 дней после посещения 2. Подробная информация об учебных визитах описана в таблице 1 (см. протокол исследования).

4.1.1 ВИЗИТ 1: Информированное согласие и скрининг. Заинтересованным пациентам будет назначено их первое учебное посещение (посещение 1) в SGH CTRC. Письменное информированное согласие будет получено руководителем или соисследователями, назначенными PI. После получения согласия будут выполнены процедуры исследования, указанные в таблице 1. Субъекту будет выдан образец дневника лечения, чтобы ознакомить его с методом регистрации приема исследуемого препарата.

В конце визита 1 испытуемые направляются в Сингапурский институт глазных исследований (SERI) или Сингапурский национальный глазной центр (SNEC)) для проверки зрения, как указано в следующих параграфах.

Фотография глазного дна, обычная ОКТ и оценка диабетической ретинопатии (ДР). Наличие и тяжесть диабетической ретинопатии (ДР) или диабетического макулярного отека (ДМО) оценивают по цифровым фотографиям глазного дна и ОКТ. После расширения зрачка для каждого глаза будет получена 7-польная фотография ETDRS с использованием немидриатических 45-градусных камер глазного дна. Модифицированный протокол Висконсина будет использоваться для оценки DR. ДР будет считаться присутствующей при наличии любого характерного поражения, определенного по шкале тяжести ETDRS: микроаневризмы (МА), кровоизлияния, пятна ваты, интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА), твердые экссудаты (ТЭ), венозные бусы и новые сосуды. Для каждого глаза будет присвоена оценка тяжести ретинопатии в соответствии со шкалой, модифицированной из системы классификации Airlie House. Макулярный отек определяется наличием твердого экссудата при наличии МА и пятнистых кровоизлияний в пределах 1 диаметра диска от фовеального центра или наличии очаговых фотокоагуляционных рубцов в макулярной области. Клинически значимый макулярный отек (CSME) считается присутствующим, когда вовлеченный макулярный отек находится в пределах 500 мм от фовеального центра или если в макулярной области присутствуют фокальные фотокоагуляционные рубцы. ДР классифицируется как минимальная непролиферативная ДР (уровень 20), легкая непролиферативная ДР (уровень 35), умеренная непролиферативная ДР (уровень 43–47), тяжелая непролиферативная диабетическая ретинопатия (НПДР) (уровень 53), и пролиферативная ретинопатия (>60). Угрожающая зрению ретинопатия определяется как наличие тяжелой НПДР, пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) или CSME. Наличие ДМО (с вовлечением центра и без вовлечения центра) и центральная толщина сетчатки также будут оцениваться на ОКТ.

Визуализация сверхширокого поля (UWF) Стереоскопические сверхширокоугольные изображения каждого субъекта с полем зрения 200 градусов будут получены с использованием прибора Optos P200MA. В отличие от традиционных камер глазного дна, визуализация Optos основана на правильном позиционировании глаза устройством формирования изображения и правильной фиксации пациента на цели, а не на том, что устройство визуализации рассматривает структуры сетчатки для фокусировки. Изображения UWF200 сосредоточены на фовеа, покрывая примерно 25% и 82%, соответственно, площади сетчатки, включая диск зрительного нерва, макулу и основные сосудистые аркады. Оценка изображений UWF будет проводиться с использованием протокола ETDRS для определения наличия и тяжести следующих поражений: кровоизлияний, микроаневризм или того и другого (H/Ma); интраретинальные микрососудистые аномалии (IRMA); венозное бисерообразование (VB); ватные пятна; твердые экссудаты; утолщение сетчатки; новые сосуды на диске; новые сосуды в другом месте (NVE) на сетчатке; преретинальное кровоизлияние; кровоизлияние в стекловидное тело; и тракционная отслойка сетчатки. Этот тест будет необязательным.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) и оптическая когерентная томографическая ангиография (ОКТА) Спектральная оптическая когерентная томография и оптическая когерентная томографическая ангиография будут выполняться на обоих глазах для получения сканирования макулы, толщины макулы, толщины нервных волокон сетчатки, диска зрительного нерва и зрительного нерва. голова.

4.1.2 Начало исследования лекарственного средства

PI или Co-I, назначенные PI, рассмотрят результаты скрининга, чтобы определить, имеют ли субъекты право продолжать участие в исследовании. Подходящим субъектам будет назначен исследуемый препарат фенофибрат (Trolip®). Фенофибрат следует принимать перорально в течение 30 дней, а доза фенофибрата будет скорректирована на основе оценки CrCl во время визита 1, как показано ниже.

CrCl (мл/мин) Фенофибрат Дозировка > 60 300 мг/день 30-59 100 мг/день < 30 Противопоказано

Исследуемый препарат и дневник лечения субъектов будут доставлены субъектам через стороннюю службу доставки в течение 14 дней после визита 1. В качестве альтернативы субъекты также могут вернуться в больницу, чтобы забрать свой исследуемый препарат и дневник приема лекарств. Им также будет предоставлен дневник лечения для записи приема исследуемого препарата.

В день доставки или сбора лекарств координатор клинических исследований в SGH позвонит субъекту, чтобы подтвердить, что он получил исследуемый препарат. Субъекты не должны принимать исследуемый препарат до получения указаний от координатора клинических исследований. Координатор клинического исследования также проверит у субъекта, есть ли какие-либо изменения в его приеме лекарств, и хорошо ли он себя чувствует перед приемом исследуемого препарата.

Им напомнят записывать прием исследуемого препарата в свой дневник лечения.

4.1.3 ВИЗИТ 2: визит через 4 недели после лечения

Визит 2 состоится через 30 ± 7 дней после введения первой дозы исследуемого препарата. Субъекты, которые все еще принимают исследуемый препарат, должны продолжать принимать исследуемый препарат утром во время визита 2, запивая его простой водой. Субъектов будут оценивать для количественной оценки изменений в метаболическом использовании топлива после лечения фенофибратом. Эти изменения определяются на основе метаболического профиля ацил-карнитинов, органических кислот и аминокислот и глазных тестов.

СБОР ОБРАЗЦОВ

Всего за все исследование будет собрано до 47 мл (~3,2 столовых ложки) крови и 90 мл (~6,0 столовых ложек) мочи. Во время визита 1 (скрининг) будет собрано примерно 25 мл (~1,7 столовой ложки) крови и 30 мл (~2,0 столовой ложки) мочи. Во время визита 2 (посещение для дозирования) будет собрано 30 мл мочи, а во время визита 3 (постлечебное и последнее посещение) будет собрано примерно 22 мл (~1,5 столовой ложки) крови и 30 мл (~2,0 столовой ложки) мочи. .

Субъектам, у которых развились побочные реакции, связанные с препаратом, может потребоваться дополнительный забор крови и мочи для клинической оценки.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ

А) Биохимический анализ крови и стандартные лабораторные анализы, включая общий анализ крови, определение калия, креатинина. аланинтрансаминаза, аспартатаминотрансфераза, β-хорионический гонадотропин человека, креатинкиназа (КК), панель липидов, глюкоза и HbA1c будут измеряться в клинической лаборатории с использованием стандартных методов.

B) Метаболическое профилирование Метаболическое профилирование липидов, ацилкарнитинов (АК), органических кислот и кетонов будет измеряться с использованием жидкостной и газовой хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС и газовой хроматографии-МС/МС) в Национальном университете Дьюка. Сингапурской лаборатории метаболомики.

AC представляют собой посредников метаболического окисления топлива и обеспечивают «моментальный снимок» метаболизма in vivo на клеточном уровне. Измерение различных АЦ с длинной и средней цепью обеспечивает показатель эффективности окисления жирных кислот. Церамиды являются токсичными липидными посредниками, участвующими в патогенезе резистентности к инсулину. Лактат, пируват, сукцинат, фумарат, малат, альфа-кетоглутарат и цитрат представляют собой органические кислоты, участвующие в активности цикла трикарбоновых кислот. Бета-гидроксибутират представляет собой кетон, который также будет измеряться с органическими кислотами.

C) Экскреция белка с мочой

ACR мочи и ПЦР будут выполняться для количественной оценки экскреции белка с мочой.