Effekter av fenofibratterapi ved diabetisk nefropati

I denne enkeltsenter, åpne studien skal 300 voksne med DN rekrutteres over 3 år. Etter screening og baseline metabolske evalueringer vil kvalifiserte forsøkspersoner bli behandlet med fenofibrat i 30 dager og revurdert.

4.1 Studiebesøk og prosedyrer Forsøkspersonene vil få sitt skriftlige informerte samtykke tatt under besøk 1 ved SGH Clinical Trials Research Center (CTRC) og gjennomgå screening og baselinevurderinger. Kvalifiserte forsøkspersoner vil returnere innen de neste 14 dagene for oppstart av studiemedikamentet (besøk 2). Etterbehandlingen og det siste besøket (besøk 3) vil finne sted 30 ± 7 dager etter besøk 2. Detaljer om studiebesøk er beskrevet i tabell 1 (Se studieprotokoll).

4.1.1 BESØK 1: Informert samtykke og screening Interesserte pasienter vil bli planlagt for sitt første studiebesøk (besøk 1) ved SGH CTRC. Skriftlig informert samtykke vil bli tatt av rektor eller medetterforskere tildelt av PI. Etter at samtykke er tatt, vil studieprosedyrer i tabell 1 bli utført. Forsøkspersonen vil få en prøvekopi av behandlingsdagboken for å gjøre dem kjent med metoden for å registrere studiemedikamentinntak.

På slutten av besøk 1 vil forsøkspersonene dra over til Singapore Eye Research Institution (SERI) eller Singapore National Eye Center (SNEC) for øyetester som nevnt i de følgende avsnittene.

Fundusfotografering, konvensjonell OCT og vurdering og gradering av diabetisk retinopati (DR). Tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av diabetisk retinopati (DR) eller diabetisk makulært ødem (DME) vil bli vurdert fra digitale fundusfotografier og OCT. Etter pupilledilasjon vil 7-felts ETDRS-fotografering ved bruk av ikke-mydriatiske 45º funduskameraer bli tatt for hvert øye. Den modifiserte Wisconsin-protokollen vil bli brukt for DR-gradering. DR vil bli betraktet som tilstede hvis en karakteristisk lesjon som definert av ETDRS alvorlighetsskala er tilstede: mikroaneurismer (MA), blødninger, bomullsullflekker, intraretinale mikrovaskulære abnormiteter (IRMA), harde ekssudater (HE), venøse perler og nye kar. For hvert øye vil en retinopati-alvorlighetsscore bli tildelt i henhold til en skala modifisert fra Airlie House-klassifiseringssystemet. Makulaødem er definert av harde ekssudater i nærvær av MA og blottblødning innenfor 1 skivediameter fra fovealsenteret eller nærvær av fokale fotokoagulasjonsarr i makulaområdet. Klinisk signifikant makulaødem (CSME) anses å være tilstede når det involverte makulaødemet er innenfor 500 mm fra fovealsenteret eller hvis fokale fotokoagulasjonsarr er tilstede i makulaområdet. DR er kategorisert som minimal ikke-proliferativ DR (nivå 20), mild ikke-proliferativ DR (nivå 35), moderat ikke-proliferativ DR (nivå 43 til 47), alvorlig ikke-proliferativ diabetisk retinopati (NPDR) (nivå 53), og proliferativ retinopati (>60). Synstruende retinopati er definert som tilstedeværelsen av alvorlig NPDR, proliferativ diabetisk retinopati (PDR) eller CSME. Tilstedeværelse av DME (senter involverende og ikke senter involverende) og sentral retinal tykkelse vil også bli vurdert på OCT.

Ultrawide field (UWF)-avbildning Stereoskopiske 200-graders-felt ultravide feltbilder av hvert motiv vil bli tatt med Optos P200MA-instrumentet. I motsetning til tradisjonelle fundus-kameraer, er Optos-avbildning avhengig av riktig øyeposisjonering av bildeapparatet og korrekt pasientfiksering på et mål, i stedet for at bildeapparatet ser på netthinnestrukturene for fokus. UWF200-bildene er sentrert på fovea, og dekker henholdsvis omtrent 25 % og 82 % av netthinneområdet, inkludert den optiske disken, makula og store vaskulære arkader. Gradering av UWF-avbildning vil bli utført ved hjelp av ETDRS-protokollen for å bestemme tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av følgende lesjoner: blødninger, mikroaneurismer eller begge deler (H/Ma); intraretinale mikrovaskulære abnormiteter (IRMA); venøse perler (VB); bomullsull flekker; harde eksudater; retinal fortykning; nye kar på platen; nye kar andre steder (NVE) på netthinnen; preretinal blødning; glasaktig blødning; og netthinneavløsning. Denne testen vil være valgfri.

Optisk koherenstomografi (OCT) og optisk koherenstomografi angiografi (OCTA) Spektraldomene Optisk koherenstomografi og optisk koherenstomografisk angiografi vil bli utført i begge øyne for å få skanninger av makulær, makulær tykkelse, retinal nervefibertykkelse optisk disk og optisk nerve hode.

4.1.2 Start av studiemedisin

PI eller co-Is tildelt av PI, vil gjennomgå screeningsresultater for å avgjøre om forsøkspersoner er kvalifisert til å fortsette med studien. Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli foreskrevet studiemedisinen, fenofibrat (Trolip®). Fenofibrat skal tas oralt i 30 dager, og dosen av fenofibrat vil bli justert basert på estimert CrCl under besøk 1 som nedenfor.

CrCl (ml/min) Fenofibrat Dosering > 60 300 mg/dag 30-59 100 mg/dag < 30 Kontraindisert

Dagbok for studiemedisin og emnebehandling vil bli levert til forsøkspersonene via en tredjeparts leveringstjeneste innen 14 dager fra besøk 1. Alternativt kan forsøkspersoner også returnere til sykehuset for å hente studiemedikamentet og legemiddeldagboken. De vil også få en behandlingsdagbok for å registrere inntak av studiemedisin.

På dagen for medisinlevering eller henting vil den kliniske forskningskoordinatoren ved SGH ringe forsøkspersonen for å bekrefte at de har mottatt studiemedikamentet. Forsøkspersoner bør ikke ta studiemedikamentet før instruert av den kliniske forskningskoordinatoren. Den kliniske forskningskoordinatoren vil også sjekke med forsøkspersonen om det er noen endring i medisininntaket deres og føler seg godt før inntak av studiemedikamentet.

De vil bli påminnet om å registrere inntak av studiemedisin i sin behandlingsdagbok

4.1.3 BESØK 2: 4-ukers besøk etter behandling

Besøk 2 vil finne sted 30 ± 7 dager fra den første dosen av studiemedikamentet. Forsøkspersoner som fortsatt bruker studiemedikamentet bør fortsette å ta studiemedisinen om morgenen besøk 2 med rent vann. Forsøkspersonene vil bli vurdert for å kvantifisere endringer i metabolsk drivstoffutnyttelse etter behandling med fenofibrat. Disse endringene bestemmes basert på metabolomisk profilering av acyl-karnitiner, organiske syrer og aminosyrer og øyetestene.

PRØVESAMLING

Opptil totalt 47 ml (~3,2 ss) blod og 90 ml (~6,0 ss) urin vil bli samlet inn for hele studien. Under besøk 1 (screening) vil ca. 25 ml (~1,7 spiseskjeer) blod og 30 ml (~2,0 spiseskjeer) urin samles opp. Under besøk 2 (doseringsbesøk) vil 30 ml urin samles opp, og under besøk 3 (etterbehandling og siste besøk) vil ca. 22 ml (~1,5 spiseskje) blod og 30 ml (~2,0 spiseskje) urin samles opp .

Pasienter som utviklet legemiddelrelaterte bivirkninger kan kreve ekstra blod og urin tatt for klinisk vurdering.

LABORATORIEMÅL

A) Blodkjemiscreening og standard laboratorietester inkludert full blodtelling, kalium, kreatinin. alanintransaminase, aspartattransaminase, β-humant koriongonadotropin, kreatininkinase (CK), lipidpanel, glukose og HbA1c vil bli målt i det kliniske laboratoriet ved bruk av standardmetoder.

B) Metabolomisk profilering Metabolomisk profilering av lipider, acylkarnitiner (AC), organiske syrer og ketoner vil bli målt ved hjelp av væske- og gasskromatografi og tandem massespektrometri (LC-MS/MS og gasskromatografi-MS/MS) ved Duke-National University fra Singapore metabolomics laboratorium.

AC-er representerer mellomledd av metabolsk drivstoffoksidasjon og gir et "snap-shot" av in vivo-metabolisme på cellenivå. Målingen av de forskjellige langkjedede AC-ene gir en indikator på fettsyreoksidasjonseffektiviteten. Ceramider er giftige lipidmellomledd som er involvert i patogenesen av insulinresistens. Laktat, pyruvat, succinat, fumarat, malat, alfa-ketoglutarat og sitrat er organiske syrer involvert i trikarboksylsyresyklusaktivitet. Betahydroksybutyrat er et keton som også vil bli målt med de organiske syrene.

C) Urinproteinutskillelse

Urin ACR og PCR vil bli utført for å kvantifisere urinproteinutskillelse.