再発膠芽腫に対するニボルマブとベバシズマブの併用に関するトランスレーショナルスタディ

包含基準:

1. 病理学的に確認された GBM (すべての組織学的バリアントを含む);
2. 18歳以上;
3. -神経腫瘍学における反応評価（RANO）基準によって評価された放射線学的（MRIスキャン）測定可能な再発性進行性GBMの証拠;
4. -治療開始から14日以内に、RANOガイドラインに従ってArm Bの測定可能な疾患。 テモゾロミドおよび放射線療法による治療後の再発性疾患のX線写真の証拠があれば、腕Aの手術後の測定可能な疾患は必要ありません。
5. -以前の放射線療法または化学療法とこのプロトコルへの登録との間の少なくとも4週間の間隔;
6. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2;
7. -調査官の意見では、平均余命> 3か月;
8. -スクリーニング手順の前に得られた書面によるインフォームドコンセント。 患者は、プロトコルを順守する意思と能力があり、この研究の調査的性質を認識している必要があります。

9. 患者は、次の実験室基準によって定義されるように、研究治療の2週間以内に適切な骨髄機能と臓器機能を持っている必要があります。

   1. -造血機能：総白血球数（WBC）≥3000 / mm³、絶対好中球数（ANC）≥1500 / mm³、血小板数≥125,000 / mm³;ヘモグロビン≧9g/dL
   2. 肝機能：ビリルビンが正常上限（ULN）の1.5倍未満（ビリルビンがULNの4倍未満でなければならないギルバート症候群を除く）、ALATがULNの2.5倍未満。
   3. -腎機能：Cockcroft and Gaultの式を使用して計算された、血清クレアチニン<1.5 ULNまたは推定クレアチニンクリアランス≧50 mL / min;
   4. APTT および INR < 正常範囲
10. 妊娠の可能性があるすべての女性患者およびパートナーは、治験治療中および治験薬の最終投与後 5 か月間、適切な避妊を使用することに同意し、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性である必要があります。 許容される避妊方法は、経口、埋め込み型または注射型の避妊薬、避妊パッチ、子宮内避妊器具、または外科的に不妊手術または閉経後の性的パートナーです。
11. 肥沃な男性は、治験中および治験薬の最終投与後7か月間、適切な避妊手段を積極的に採用する必要があります。
12. アーカイブされたパラフィン包埋組織 (約 10 枚の未染色スライドまたは腫瘍ブロック) は、腫瘍診断および相関研究の確認のために利用可能でなければなりません。
13. 手術群 (アーム A) の患者は、500 mg の増強腫瘍と 300 mg の非増強腫瘍を切除できる十分なサイズの再発腫瘍を術前に予測する必要があります。
14. -患者は、MRIの前に少なくとも5日間、安定したまたは減少した用量のコルチコステロイド（またはなし）を使用し、研究の登録時に1日あたり最大20 mgのプレドニゾロンを投与する必要があります。

除外基準:

1. 患者は、研究者の意見では、適切な治療法で適切に制御できない、またはこの治療法に耐える患者の能力を損なう重大な医学的疾患を持ってはなりません。
2. 研究結果を妨げる可能性のある共投薬;例えば -コルチコステロイド以外の免疫抑制剤（1日あたり20 mgのプレドニゾロンの最大用量に相当）および1日目の前の少なくとも5日間安定;
3. -適切な情報とフォローアップを妨げるあらゆる状態（医学的、社会的、心理的）;
4. -過去5年以内の他の活動中の悪性腫瘍または以前の悪性腫瘍。ただし、適切に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または上皮内癌を除く。
5. -制御されていない高血圧（収縮期血圧（BP）> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHg）、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類のうっ血性心不全（CHF）、治療を必要とする重篤な不整脈（例外：心房細動、発作性上室性頻脈）、登録から6か月以内の心筋梗塞の既往;
6. 臨床的に重要な末梢血管疾患
7. -出血素因、凝固障害、またはASA、NSAIDまたはクロピドグレルの服用の証拠;
8. -治療開始前の月に凝固の問題と医学的に重大な出血がある患者（例：消化性潰瘍、鼻出血、自然出血）;
9. -0日目の前28日以内の大規模な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷、研究の呪いの間の大規模な外科的処置の必要性の予測;
10. -軽度の外科的処置、細針吸引またはコア生検 0日目前の7日以内;
11. -0日目前の6か月以内の腹部瘻、胃腸穿孔または腹腔内膿瘍の病歴;
12. -既知のアクティブなA型、B型、またはC型肝炎の感染;またはHCV RNAまたはHBsAg（HBV表面抗原）が陽性であることが知られている;肝炎検査は必要ありません。
13. -既知のHIV感染; HIV 検査は必要ありません。
14. 非経口全身抗生物質を必要とする活動性感染;
15. -アームAまたはサイクル1の1日目（アームAおよびB）での手術前のニボルマブの初回投与前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される。 インフルエンザの予防接種は、インフルエンザが流行する時期（10月～3月頃）に限ります。 患者は、A群またはサイクル1の1日目（A群およびB）での手術前のニボルマブの初回投与前4週間以内、または研究中のいつでも、弱毒生インフルエンザワクチン（FluMistなど）を受けてはなりません。
16. -サイクル1の1日目の前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません;
17. -サイクル1の1日目前の2週間以内に経口または静脈内（IV）抗生物質を投与された。
18. 治験薬の使用を禁忌とする疾患または状態の合理的な疑いを与えるその他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見;
19. インフォームドコンセントを妨げる認知症または精神状態の変化;
20. 臓器同種移植の歴史;
21. -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギランバレー症候群を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴またはリスク、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎;
22. -特発性肺線維症、肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 放射線分野における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されています。
23. 妊娠中または授乳中の女性
24. -PD-1 / PD-L1阻害剤による以前の治療
25. -ニボルマブまたはベバシズマブのいずれかのコンポーネントに対する既知の過敏症;
26. 治験治療（規制当局のない治療と定義；サイクル1の1日目前の28日以内；

27. -化学療法またはホルモン療法を含む承認された抗がん療法、サイクル1の1日目の前3週間以内、以下を除く：

    a.ホルモン補充療法または経口避妊薬

28. -シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、およびサイクル1、1日目の2週間前までの抗TNF剤を含むがこれらに限定されない全身免疫抑制薬による治療。 吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイドの使用 (例: フルドロコルチゾン）は、起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者には許可されます
29. -承認済みまたは治験中の抗がん治療薬との同時治療;
30. -研究者の意見では、体重が理想体重を大幅に下回っています。