Studio traslazionale di Nivolumab in combinazione con Bevacizumab per il glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

1. GBM patologicamente confermato (comprese tutte le varianti istologiche);
2. Età ≥ 18 anni;
3. Evidenza di GBM progressivo misurabile radiologico (MRI-scan) valutato dai criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO);
4. Nel braccio B malattia misurabile secondo le linee guida RANO, entro 14 giorni dall'inizio del trattamento. La malattia misurabile dopo l'intervento chirurgico sul braccio A non è richiesta con evidenza radiografica di recidiva di malattia dopo il trattamento con temozolomide e radioterapia;
5. Un intervallo di almeno 4 settimane tra la precedente radioterapia o chemioterapia e l'iscrizione a questo protocollo;
6. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
7. Aspettativa di vita, a giudizio dello sperimentatore > 3 mesi;
8. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo e consapevoli della natura sperimentale di questo studio;

9. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi entro 2 settimane dal trattamento in studio, come definito dai seguenti criteri di laboratorio;

   1. Funzione ematopoietica: conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3000/mm³, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³, conta piastrinica ≥ 125.000/mm³; emoglobina ≥ 9 g/dL
   2. Funzionalità epatica: bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (esclusa la sindrome di Gilbert, per la quale la bilirubina deve essere < 4 volte ULN), ALAT < 2,5 volte ULN;
   3. Funzionalità renale: creatinina sierica < 1,5 ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 50 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault;
   4. APTT e INR < limite normale
10. Tutte le pazienti di sesso femminile e le partner in età fertile devono accettare di utilizzare un controllo delle nascite adeguato durante il trattamento in studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Metodi contraccettivi accettabili sono contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino o un partner sessuale sterilizzato chirurgicamente o in post-menopausa.
11. I maschi fertili devono essere disposti a utilizzare adeguati mezzi di contraccezione durante il trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
12. Il tessuto archiviato incluso in paraffina (circa 10 vetrini non colorati o un blocco del tumore) deve essere disponibile per la conferma della diagnosi del tumore e degli studi correlati;
13. Prima dell'intervento si deve prevedere che i pazienti nel braccio chirurgico (braccio A) abbiano un tumore ricorrente di dimensioni sufficienti per consentire la resezione di 500 mg di tumore con captazione e 300 mg di tumore senza captazione;
14. I pazienti devono assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi (o nessuna) per almeno 5 giorni prima della risonanza magnetica e un massimo di una dose di 20 mg di prednisolone al giorno al momento dell'arruolamento nello studio.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non devono avere malattie mediche significative che, a parere dello sperimentatore, non possono essere adeguatamente controllate con una terapia appropriata o comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare questa terapia;
2. Co-farmaci che possono interferire con i risultati dello studio; per esempio. agenti immunosoppressori diversi dai corticosteroidi (equivalenti alla dose massima di 20 mg di prednisolone al giorno) e stabili per almeno 5 giorni prima del giorno 1;
3. Qualsiasi condizione (medica, sociale, psicologica) che impedirebbe un'adeguata informazione e follow-up;
4. Qualsiasi altro tumore maligno attivo o tumori maligni precedenti negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o del carcinoma in situ;
5. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica (PA) > 150 mmHg e/o PA diastolica > 100 mmHg), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di qualsiasi classificazione New York Heart Association (NYHA), grave aritmia cardiaca che richiede trattamento (eccezioni: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare parossistica), anamnesi di infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento;
6. Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
7. Evidenza di diatesi emorragica, coagulopatia o assunzione di ASA, FANS o clopidogrel;
8. Pazienti con problemi di coagulazione e sanguinamento clinicamente significativo nel mese precedente l'inizio del trattamento (ad esempio, ulcera peptica, epistassi, sanguinamento spontaneo);
9. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del giorno 0, previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante la maledizione dello studio;
10. Interventi chirurgici minori, aspirazioni con ago sottile o biopsie del nucleo entro 7 giorni prima del giorno 0;
11. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima del giorno 0;
12. Infezione attiva nota da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per HCV RNA o HBsAg (antigene di superficie dell'HBV); non è richiesto il test dell'epatite;
13. Infezione da HIV nota; Il test HIV non è richiesto;
14. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici parenterali;
15. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose di Nivolumab prima dell'intervento chirurgico nel braccio A o ciclo 1 giorno 1 (braccio A e B) o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) nelle 4 settimane precedenti la prima dose di Nivolumab prima dell'intervento chirurgico nel braccio A o nel ciclo 1 giorno 1 (braccio A e B) o in qualsiasi momento durante lo studio;
16. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave;
17. Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei;
18. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che possa controindicare l'uso di un farmaco sperimentale;
19. Demenza o stato mentale alterato che vieterebbe il consenso informato;
20. Storia dell'allotrapianto d'organo;
21. Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegner, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite;
22. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi);
23. Donne incinte o che allattano
24. Precedente trattamento con inibitori PD-1/PD-L1
25. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di Nivolumab o Bevacizumab;
26. Terapia sperimentale (definita come trattamento per il quale non esiste un'autorità di regolamentazione; entro 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1;

27. Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia o la terapia ormonale, entro 3 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, con le seguenti eccezioni:

    un. Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali

28. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici inclusi, ma non limitati a: ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. L'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
29. Terapia concomitante con terapie antitumorali approvate o sperimentali;
30. Peso corporeo significativamente inferiore al peso corporeo ideale secondo l'opinione dello sperimentatore.