纳武单抗联合贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的转化研究

纳入标准：

1. 经病理证实的 GBM（包括所有组织学变异）；
2. 年龄≥18岁；
3. 通过神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准评估的放射学（MRI 扫描）可测量的复发进展性 GBM 的证据；
4. 在 B 组中，根据 RANO 指南，在开始治疗后 14 天内可测量疾病。 A 组手术后可测量的疾病不需要替莫唑胺和放射治疗后复发疾病的影像学证据；
5. 在之前的放疗或化疗与加入本方案之间至少间隔 4 周；
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-2；
7. 预期寿命，研究者认为 > 3 个月；
8. 在任何筛选程序之前获得的书面知情同意书。 患者必须愿意并能够遵守方案并了解本研究的研究性质；

9. 根据以下实验室标准，患者必须在研究治疗后 2 周内具有足够的骨髓功能和器官功能；

   1. 造血功能：白细胞总数（WBC）≥3000/mm³，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/mm³，血小板计数≥125,000/mm³；血红蛋白 ≥ 9g/dL
   2. 肝功能：胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（不包括吉尔伯特综合征，胆红素必须 < ULN 的 4 倍），ALAT < 2.5 倍 ULN；
   3. 肾功能：血清肌酐 < 1.5 ULN 或估计肌酐清除率 ≥ 50 mL/min，使用 Cockcroft 和 Gault 的公式计算；
   4. APTT 和 INR < 正常限值
10. 所有女性患者和有生育能力的伴侣必须同意在研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 5 个月内使用充分的避孕措施，并且在筛选时血清妊娠试验呈阴性。 可接受的避孕方法是口服、植入或注射避孕药、避孕贴片、宫内节育器，或通过手术绝育或绝经后的性伴侣。
11. 有生育能力的男性必须愿意在研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 7 个月内采取适当的避孕措施；
12. 必须提供存档的石蜡包埋组织（约 10 张未染色的载玻片或一个肿瘤块）以确认肿瘤诊断和相关研究；
13. 必须在术前预测手术组（A 组）中的患者具有足够大小的复发肿瘤，以允许切除 500 mg 增强肿瘤和 300 mg 非增强肿瘤；
14. 患者必须在 MRI 前至少 5 天服用稳定或递减剂量的皮质类固醇（或不用），并且在研究登记时每天服用最大剂量为 20 mg 泼尼松龙。

排除标准：

1. 患者不得患有研究者认为无法通过适当治疗充分控制或会影响患者耐受该治疗的能力的重大医学疾病；
2. 可能干扰研究结果的联合用药；例如 皮质类固醇以外的免疫抑制剂（相当于每天 20 毫克泼尼松龙的最大剂量）并且在第 1 天之前稳定至少 5 天；
3. 任何会妨碍充分信息和后续行动的情况（医疗、社会、心理）；
4. 在过去 5 年内任何其他活动性恶性肿瘤或既往恶性肿瘤，但经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位癌除外；
5. 不受控制的高血压（收缩压 (BP) > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）、不稳定型心绞痛、任何纽约心脏协会 (NYHA) 分类的充血性心力衰竭 (CHF)、需要治疗的严重心律失常（例外：房颤、阵发性室上性心动过速）、入组后6个月内有心肌梗死病史；
6. 有临床意义的外周血管疾病
7. 出血素质、凝血障碍或服用 ASA、NSAIDs 或氯吡格雷的证据；
8. 治疗开始前一个月有凝血问题和医学上显着出血的患者（例如，消化性溃疡、鼻出血、自发性出血）；
9. 在第 0 天之前的 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，预计在研究的诅咒期间需要进行重大外科手术；
10. 第 0 天前 7 天内的小手术、细针穿刺或核心活检；
11. 第0天前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史；
12. 已知的活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染；或已知 HCV RNA 或 HBsAg（HBV 表面抗原）呈阳性；不需要进行肝炎检测；
13. 已知的 HIV 感染；不需要进行 HIV 检测；
14. 需要肠胃外全身抗生素的活动性感染；
15. 在 A 组或第 1 周期第 1 天（A 组和 B 组）的手术前 4 周内首次给予 Nivolumab 之前的 4 周内给予减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗。 只应在流感季节（大约十月至三月）接种流感疫苗。 在 A 组或第 1 周期第 1 天（A 组和 B 组）手术前 4 周内或在研究期间的任何时间，患者不得接受减毒活流感疫苗（例如 FluMist）；
16. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院；
17. 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗。接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件；
18. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑可能禁忌使用研究药物的疾病或病症；
19. 痴呆症或精神状态改变会禁止知情同意；
20. 同种异体器官移植史；
21. 自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎；
22. 特发性肺纤维化、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史；
23. 孕妇或哺乳期妇女
24. 既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗
25. 已知对 Nivolumab 或 Bevacizumab 的任何成分过敏；
26. 研究性治疗（定义为没有监管机构的治疗；在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内；

27. 在第 1 周期第 1 天之前的 3 周内，任何经批准的抗癌治疗，包括化学疗法或激素疗法，但以下情况除外：

    一种。激素替代疗法或口服避孕药

28. 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗，包括但不限于：环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF 药物。 使用吸入皮质类固醇和盐皮质激素（例如 允许有体位性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用氟氢可的松
29. 与批准的或研究中的抗癌疗法同时治疗；
30. 研究者认为体重明显低于理想体重。