Estudo translacional de nivolumabe em combinação com bevacizumabe para glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

1. GBM confirmado patologicamente (incluindo todas as variantes histológicas);
2. Idade ≥ 18 anos;
3. Evidência de GBM progressivo recorrente mensurável radiológico (MRI-scan) avaliado pelos critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO);
4. No braço B doença mensurável de acordo com as diretrizes RANO, dentro de 14 dias após o início do tratamento. Doença mensurável após cirurgia no braço A não é necessária com evidência radiográfica de doença recorrente após tratamento com temozolomida e radioterapia;
5. Um intervalo de pelo menos 4 semanas entre a radioterapia ou quimioterapia prévia e a inscrição neste protocolo;
6. Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
7. Esperança de vida, na opinião do investigador > 3 meses;
8. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo e cientes da natureza investigacional deste estudo;

9. Os pacientes devem apresentar função adequada da medula óssea e dos órgãos dentro de 2 semanas após o tratamento do estudo, conforme definido pelos seguintes critérios laboratoriais;

   1. Função hematopoiética: contagem total de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3000/mm³, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³, contagem de plaquetas ≥ 125.000/mm³; hemoglobina ≥ 9g/dL
   2. Função hepática: bilirrubina < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (excluindo a Síndrome de Gilberts, para a qual a bilirrubina deve ser < 4 vezes o LSN), ALAT < 2,5 vezes o LSN;
   3. Função renal: creatinina sérica < 1,5 LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault;
   4. APTT e INR < limite normal
10. Todas as pacientes do sexo feminino e parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar controle de natalidade adequado durante o tratamento do estudo e por 5 meses após a última dose do medicamento do estudo e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem. Métodos aceitáveis ​​de contracepção são contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis, adesivo anticoncepcional, dispositivo intrauterino ou um parceiro sexual esterilizado cirurgicamente ou na pós-menopausa.
11. Homens férteis devem estar dispostos a empregar meios adequados de contracepção durante o tratamento do estudo e por 7 meses após a última dose do medicamento do estudo;
12. Tecido embebido em parafina arquivado (aproximadamente 10 lâminas não coradas ou um bloco tumoral) deve estar disponível para confirmação do diagnóstico do tumor e estudos correlativos;
13. Os pacientes no braço cirúrgico (Braço A) devem ser previstos no pré-operatório para ter tumor recorrente de tamanho suficiente para permitir a ressecção de 500 mg de tumor com aumento e 300 mg de tumor sem aumento;
14. Os pacientes devem estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteróides (ou nenhum) por pelo menos 5 dias antes da ressonância magnética e no máximo uma dose de 20 mg de prednisolona por dia na inscrição do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes não devem ter doença médica significativa que, na opinião do investigador, não possa ser adequadamente controlada com terapia apropriada ou que comprometa a capacidade do paciente de tolerar essa terapia;
2. Co-medicação que pode interferir nos resultados do estudo; por exemplo. agentes imunossupressores que não sejam corticosteróides (equivalente à dose máxima de 20 mg de prednisolona por dia) e estáveis ​​por pelo menos 5 dias antes do dia 1;
3. Qualquer condição (médica, social, psicológica) que impeça informação e acompanhamento adequados;
4. Qualquer outra malignidade ativa ou malignidade anterior nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ;
5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica (PA) > 150 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de qualquer classificação da New York Heart Association (NYHA), arritmia cardíaca grave que requer tratamento (exceções: fibrilação atrial, taquicardia supraventricular paroxística), história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição;
6. Doença vascular periférica clinicamente significativa
7. Evidência de diátese hemorrágica, coagulopatia ou uso de AAS, AINEs ou clopidogrel;
8. Pacientes com problemas de coagulação e sangramento clinicamente significativo no mês anterior ao início do tratamento (por exemplo, úlcera péptica, epistaxe, sangramento espontâneo);
9. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao dia 0, antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante a duração do estudo;
10. Pequenos procedimentos cirúrgicos, aspirações com agulha fina ou biópsias nos 7 dias anteriores ao dia 0;
11. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao dia 0;
12. Infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C; ou positivo para HCV RNA ou HBsAg (antígeno de superfície do HBV); teste de hepatite não é necessário;
13. Infecção por HIV conhecida; o teste de HIV não é necessário;
14. Infecção ativa requerendo antibióticos sistêmicos parenterais;
15. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose de Nivolumab antes da cirurgia no Grupo A ou Ciclo 1 Dia 1 (Grupo A e B) ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de Nivolumab antes da cirurgia no Braço A ou Ciclo 1 Dia 1 (Grupo A e B) ou a qualquer momento durante o estudo;
16. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave;
17. Antibióticos orais ou intravenosos (IV) recebidos dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis;
18. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indicaria o uso de um medicamento em investigação;
19. Demência ou estado mental alterado que proibiria o consentimento informado;
20. Histórico de aloenxerto de órgão;
21. Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegner, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite;
22. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido;
23. Mulheres grávidas ou amamentando
24. Tratamento prévio com inibidores de PD-1/PD-L1
25. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de Nivolumab ou Bevacizumab;
26. Terapia experimental (definida como tratamento para o qual não há autoridade reguladora; dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1;

27. Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia ou terapia hormonal, dentro de 3 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, com as seguintes exceções:

    uma. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais

28. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros: ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1. A utilização de corticosteróides inalados e mineralocorticóides (p. fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
29. Terapia concomitante com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação;
30. Peso corporal significativamente abaixo do peso corporal ideal na opinião do investigador.