Étude translationnelle du nivolumab en association avec le bevacizumab pour le glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

1. GBM pathologiquement confirmé (y compris toutes les variantes histologiques);
2. Âge ≥ 18 ans ;
3. Preuve d'un GBM progressif récurrent radiologique (IRM) mesurable évalué par les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO);
4. Dans le groupe B, maladie mesurable selon les directives du RANO, dans les 14 jours suivant le début du traitement. Une maladie mesurable après chirurgie sur le bras A n'est pas nécessaire avec des signes radiographiques de maladie récurrente après traitement par témozolomide et radiothérapie ;
5. Un intervalle d'au moins 4 semaines entre la radiothérapie ou la chimiothérapie antérieure et l'inscription à ce protocole ;
6. Statut de performance (PS) du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 ;
7. Espérance de vie, selon l'investigateur > 3 mois ;
8. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole et conscients de la nature expérimentale de cette étude ;

9. Les patients doivent avoir une fonction de la moelle osseuse et une fonction des organes adéquates dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude, tel que défini par les critères de laboratoire suivants ;

   1. Fonction hématopoïétique : nombre total de globules blancs (WBC) ≥ 3000/mm³, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm³, nombre de plaquettes ≥ 125 000/mm³ ; hémoglobine ≥ 9g/dL
   2. Fonction hépatique : bilirubine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (hors syndrome de Gilbert, pour lequel la bilirubine doit être < 4 fois la LSN), ALAT < 2,5 fois la LSN ;
   3. Fonction rénale : créatinine sérique < 1,5 LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault ;
   4. APTT et INR < limite normale
10. Toutes les patientes et partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant le traitement à l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Les méthodes de contraception acceptables sont les contraceptifs oraux, implantables ou injectables, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou post-ménopausique.
11. Les hommes fertiles doivent être disposés à utiliser des moyens de contraception adéquats pendant le traitement à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ;
12. Des tissus inclus en paraffine archivés (environ 10 lames non colorées ou un bloc tumoral) doivent être disponibles pour la confirmation du diagnostic de la tumeur et les études corrélatives ;
13. Les patients du bras chirurgical (bras A) doivent être prédits avant l'opération comme ayant une tumeur récurrente de taille suffisante pour permettre la résection de 500 mg de tumeur rehaussée et de 300 mg de tumeur non rehaussée ;
14. Les patients doivent recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes (ou aucun) pendant au moins 5 jours avant l'IRM et une dose maximale de 20 mg de prednisolone par jour au moment de l'inscription à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les patients ne doivent pas avoir de maladie médicale importante qui, de l'avis de l'investigateur, ne peut pas être contrôlée de manière adéquate avec un traitement approprié ou compromettrait la capacité du patient à tolérer ce traitement ;
2. Co-médication pouvant interférer avec les résultats de l'étude ; par exemple. agents immunosuppresseurs autres que les corticoïdes (équivalent à une dose maximale de 20 mg de prednisolone par jour) et stables pendant au moins 5 jours avant le jour 1 ;
3. Toute condition (médicale, sociale, psychologique) qui empêcherait une information et un suivi adéquats ;
4. Toute autre tumeur maligne active ou tumeurs malignes antérieures au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ou d'un carcinome in situ ;
5. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique (TA) > 150 mmHg et/ou TA diastolique > 100 mmHg), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (ICC) de toute classification de la New York Heart Association (NYHA), arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement (exceptions : fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire paroxystique), antécédent d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription ;
6. Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
7. Preuve de diathèse hémorragique, de coagulopathie ou de prise d'AAS, d'AINS ou de clopidogrel ;
8. Patients présentant des problèmes de coagulation et des saignements médicalement significatifs au cours du mois précédant le début du traitement (par exemple, ulcère peptique, épistaxis, saignement spontané) ;
9. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 0, anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant la durée de l'étude ;
10. Interventions chirurgicales mineures, aspirations à l'aiguille fine ou biopsies au trocart dans les 7 jours précédant le jour 0 ;
11. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 0 ;
12. Infection active connue par l'hépatite A, B ou C ; ou connu pour être positif pour l'ARN du VHC ou l'AgHBs (antigène de surface du VHB) ; le test de dépistage de l'hépatite n'est pas requis;
13. Infection à VIH connue ; Le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire ;
14. Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques parentéraux ;
15. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose de Nivolumab avant l'intervention chirurgicale dans le bras A ou le cycle 1 jour 1 (bras A et B) ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist) dans les 4 semaines précédant la première dose de Nivolumab avant l'intervention chirurgicale dans le bras A ou le cycle 1, jour 1 (bras A et B) ou à tout moment de l'étude ;
16. Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave ;
17. A reçu des antibiotiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles ;
18. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental ;
19. Démence ou état mental altéré qui interdirait le consentement éclairé ;
20. Antécédents d'allogreffe d'organe ;
21. Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegner, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite ;
22. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés ;
23. Femmes enceintes ou allaitantes
24. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1
25. Hypersensibilité connue à l'un des composants de Nivolumab ou Bevacizumab ;
26. Thérapie expérimentale (définie comme un traitement pour lequel il n'y a pas d'autorité réglementaire ; dans les 28 jours précédant le cycle 1 Jour 1 ;

27. Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie ou l'hormonothérapie, dans les 3 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1, avec les exceptions suivantes :

    une. Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux

28. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter : cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-TNF dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisé
29. Thérapie concomitante avec des agents thérapeutiques anticancéreux approuvés ou expérimentaux ;
30. Poids corporel significativement inférieur au poids corporel idéal de l'avis de l'investigateur.