Трансляционное исследование ниволумаба в комбинации с бевацизумабом при рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденный ГБМ (включая все гистологические варианты);
2. Возраст ≥ 18 лет;
3. Доказательства радиологически (МРТ) поддающегося измерению рецидивирующего прогрессирующего глиобластомы, оцениваемого по критериям оценки ответа в нейроонкологии (RANO);
4. В группе B поддающееся измерению заболевание в соответствии с рекомендациями RANO в течение 14 дней после начала лечения. Поддающееся измерению заболевание после операции на группе А не требуется при рентгенологических признаках рецидива заболевания после лечения темозоломидом и лучевой терапии;
5. Интервал не менее 4 недель между предшествующей лучевой терапией или химиотерапией и включением в этот протокол;
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0-2;
7. Ожидаемая продолжительность жизни, по мнению исследователя > 3 месяцев;
8. Письменное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол и знать о исследовательском характере этого исследования;

9. Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга и функции органов в течение 2 недель исследуемого лечения в соответствии со следующими лабораторными критериями;

   1. Функция кроветворения: общее количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3000/мм³, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мм³, количество тромбоцитов ≥ 125 000/мм³; гемоглобин ≥ 9 г/дл
   2. Функция печени: билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (исключая синдром Жильбера, при котором билирубин должен быть < 4 раза выше ВГН), АЛАТ < 2,5 раза выше ВГН;
   3. Функция почек: креатинин сыворотки < 1,5 ВГН или предполагаемый клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта;
   4. АЧТВ и МНО < нормального предела
10. Все женщины-пациенты и партнеры детородного возраста должны дать согласие на использование адекватных противозачаточных средств во время исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, а также иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. Приемлемыми методами контрацепции являются оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, противозачаточные пластыри, внутриматочные спирали или сексуальный партнер, прошедший хирургическую стерилизацию или постменопаузальный период.
11. Фертильные мужчины должны быть готовы использовать адекватные средства контрацепции во время исследуемого препарата и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата;
12. Заархивированные ткани, залитые парафином (примерно 10 неокрашенных предметных стекол или опухолевой блок), должны быть доступны для подтверждения диагноза опухоли и проведения корреляционных исследований;
13. Пациенты в хирургической группе (Группа A) должны быть предсказаны до операции, чтобы иметь рецидив опухоли достаточного размера, чтобы можно было резецировать 500 мг контрастирующей опухоли и 300 мг неконтрастной опухоли;
14. Пациенты должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов (или вообще не принимать) в течение по крайней мере 5 дней до МРТ и максимальную дозу преднизолона 20 мг в день при включении в исследование.

Критерий исключения:

1. У пациентов не должно быть серьезного медицинского заболевания, которое, по мнению исследователя, не поддается адекватному контролю с помощью соответствующей терапии или может поставить под угрозу способность пациента переносить эту терапию;
2. Сопутствующее лечение, которое может повлиять на результаты исследования; например иммунодепрессанты, отличные от кортикостероидов (эквивалентна максимальной дозе преднизолона 20 мг в день) и стабильны в течение как минимум 5 дней до 1-го дня;
3. Любое состояние (медицинское, социальное, психологическое), препятствующее адекватному информированию и последующему наблюдению;
4. Любое другое активное злокачественное новообразование или предшествующие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ;
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН) по любой классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), серьезная сердечная аритмия, требующая лечения (исключения: мерцательная аритмия, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия), инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 мес после включения;
6. Клинически значимое заболевание периферических сосудов
7. Свидетельства геморрагического диатеза, коагулопатии или приема АСК, НПВП или клопидогреля;
8. Пациенты с проблемами свертывания и клинически значимыми кровотечениями за месяц до начала лечения (например, пептическая язва, носовое кровотечение, спонтанное кровотечение);
9. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до дня 0, ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования;
10. Малые хирургические вмешательства, тонкоигольная аспирация или пункционная биопсия в течение 7 дней до нулевого дня;
11. Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до дня 0;
12. Известный активный гепатит А, В или С; или известный положительный результат на РНК ВГС или HBsAg (поверхностный антиген ВГВ); тестирование на гепатит не требуется;
13. известная ВИЧ-инфекция; тестирование на ВИЧ не требуется;
14. Активная инфекция, требующая парентерального введения системных антибиотиков;
15. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы ниволумаба перед хирургическим вмешательством в группе А или цикле 1, день 1 (группы А и В) или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 4 недель до первой дозы ниволумаба перед операцией в группе A или цикле 1, день 1 (группа A и B), или в любое время в ходе исследования;
16. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до первого дня цикла 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии;
17. Получали пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право;
18. Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физического осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказали бы использование исследуемого препарата;
19. Деменция или измененное психическое состояние, препятствующее информированному согласию;
20. История аллотрансплантации органов;
21. История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегнера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит;
22. История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз);
23. Беременные или кормящие женщины
24. Предшествующее лечение ингибиторами PD-1/PD-L1
25. Известная гиперчувствительность к любому из компонентов ниволумаба или бевацизумаба;
26. Исследовательская терапия (определяется как лечение, для которого нет регулирующего органа; в течение 28 дней до цикла 1, день 1;

27. Любая утвержденная противораковая терапия, включая химиотерапию или гормональную терапию, в течение 3 недель до 1-го дня цикла 1, за следующими исключениями:

    а. Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы

28. Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО препараты в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) для больных с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью разрешен
29. Сопутствующая терапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами;
30. Масса тела значительно ниже идеальной массы тела по мнению исследователя.