Translationell studie av Nivolumab i kombination med Bevacizumab för återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Patologiskt bekräftad GBM (inklusive alla histologiska varianter);
2. Ålder ≥ 18 år;
3. Bevis på radiologisk (MRI-skanning) mätbar återkommande progressiv GBM utvärderad av Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier;
4. Vid arm B mätbar sjukdom enligt RANO-riktlinjerna, inom 14 dagar efter påbörjad behandling. Mätbar sjukdom efter operation på arm A krävs inte med radiografiska tecken på återkommande sjukdom efter behandling med temozolomid och strålbehandling;
5. Ett intervall på minst 4 veckor mellan tidigare strålbehandling eller kemoterapi och inskrivning på detta protokoll;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2;
7. Livslängd, enligt utredarens uppfattning > 3 månader;
8. Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella screeningprocedurer. Patienterna måste vara villiga och kunna följa protokollet och vara medvetna om denna studies undersökningskaraktär;

9. Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion och organfunktion inom 2 veckor efter studiebehandlingen enligt definitionen av följande laboratoriekriterier;

   1. Hematopoetisk funktion: totalt antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 3000/mm³, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1500/mm³, antal trombocyter ≥ 125 000/mm³; hemoglobin ≥ 9g/dL
   2. Leverfunktion: bilirubin < 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) (exklusive Gilberts syndrom, för vilket bilirubin måste vara < 4 gånger ULN), ALAT < 2,5 gånger ULN;
   3. Njurfunktion: serumkreatinin < 1,5 ULN eller uppskattat kreatininclearance på ≥ 50 ml/min, beräknat med formeln för Cockcroft och Gault;
   4. APTT och INR < normal gräns
10. Alla kvinnliga patienter och partners i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under studiebehandlingen och i 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet och ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. Godtagbara preventivmetoder är orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, p-plåster, intrauterin enhet eller en sexuell partner som är kirurgiskt steriliserad eller postmenopausal.
11. Fertila män måste vara villiga att använda adekvata preventivmedel under studiebehandlingen och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet;
12. Arkiverad paraffininbäddad vävnad (cirka 10 ofärgade objektglas eller ett tumörblock) måste finnas tillgänglig för bekräftelse av tumördiagnos och korrelativa studier;
13. Patienter i den kirurgiska armen (arm A) måste preoperativt förutsägas ha tillräckligt stor återkommande tumör för att tillåta att 500 mg förstärkande tumör och 300 mg icke-förstärkande tumör kan avlägsnas;
14. Patienterna måste ha en stabil eller minskande dos av kortikosteroider (eller inga) i minst 5 dagar före MRT och maximalt en dos på 20 mg prednisolon per dag vid inskrivning av studien.

Exklusions kriterier:

1. Patienter får inte ha betydande medicinsk sjukdom som enligt utredaren inte kan kontrolleras adekvat med lämplig terapi eller som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera denna terapi;
2. Samtidig medicinering som kan störa studieresultaten; t.ex. andra immunsuppressiva medel än kortikosteroider (motsvarande maxdos på 20 mg prednisolon per dag) och stabila i minst 5 dagar före dag 1;
3. Alla tillstånd (medicinska, sociala, psykologiska) som skulle förhindra adekvat information och uppföljning;
4. Alla andra aktiva maligniteter eller tidigare maligniteter under de senaste 5 åren, förutom adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, eller karcinom in situ;
5. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck (BP) > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (CHF) av någon New York Heart Association (NYHA) klassificering, allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling (undantag: förmaksflimmer, paroxysmal supraventrikulär takykardi), historia av hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivning;
6. Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
7. Bevis på blödningsdiates, koagulopati eller ta ASA, NSAID eller klopidogrel;
8. Patienter med koagulationsproblem och medicinskt signifikant blödning under månaden före behandlingsstart (t.ex. magsår, näsblod, spontan blödning);
9. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 0, förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens förbannelse;
10. Mindre kirurgiska ingrepp, finnålsaspirationer eller kärnbiopsier inom 7 dagar före dag 0;
11. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före dag 0;
12. Känd aktiv hepatit A, B eller C infektion; eller känd för att vara positiv för HCV RNA eller HBsAg (HBV ytantigen); hepatittestning krävs inte;
13. Känd HIV-infektion; HIV-testning krävs inte;
14. Aktiv infektion som kräver parenterala systemiska antibiotika;
15. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före första dosen av Nivolumab före operation i arm A eller cykel 1 dag 1 (arm A och B) eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien. Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist) inom 4 veckor före den första dosen av Nivolumab före operation i arm A eller cykel 1 dag 1 (arm A och B) eller någon gång under studien;
16. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1 dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation;
17. Fick oral eller intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor före cykel 1 dag 1. Patienter som får profylaktiska antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade;
18. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som skulle kontraindicera användningen av ett prövningsläkemedel;
19. Demens eller förändrad mental status som skulle förbjuda informerat samtycke;
20. Historik av organallotransplantat;
21. Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit;
22. Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten;
23. Gravida eller ammande kvinnor
24. Tidigare behandling med PD-1/PD-L1-hämmare
25. Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i Nivolumab eller Bevacizumab;
26. Utredningsterapi (definierad som behandling för vilken det inte finns någon tillsynsmyndighet; inom 28 dagar före cykel 1 dag 1;

27. All godkänd anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi eller hormonbehandling, inom 3 veckor före cykel 1 dag 1, med följande undantag:

    a. Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel

28. Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel inklusive, men inte begränsat till: cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-medel inom 2 veckor före cykel 1, dag 1. Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är tillåtet
29. Samtidig terapi med godkända eller prövningsläkemedel mot cancer;
30. Kroppsvikt betydligt under ideal kroppsvikt enligt utredarens uppfattning.