Estudio traslacional de nivolumab en combinación con bevacizumab para el glioblastoma recidivante

Criterios de inclusión:

1. GBM patológicamente confirmado (incluidas todas las variantes histológicas);
2. Edad ≥ 18 años;
3. Evidencia de GBM progresivo recurrente medible radiológico (MRI-scan) evaluado por los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO);
4. En el brazo B enfermedad medible según las guías RANO, dentro de los 14 días de iniciado el tratamiento. No se requiere enfermedad medible después de la cirugía en el brazo A con evidencia radiográfica de enfermedad recurrente después del tratamiento con temozolomida y radioterapia;
5. Un intervalo de al menos 4 semanas entre la radioterapia o quimioterapia previa y la inscripción en este protocolo;
6. Estado funcional (PS) 0-2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG);
7. Esperanza de vida, en opinión del investigador > 3 meses;
8. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo y ser conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio;

9. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea y de los órganos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio, según lo definido por los siguientes criterios de laboratorio;

   1. Función hematopoyética: recuento total de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³, recuento de plaquetas ≥ 125 000/mm³; hemoglobina ≥ 9g/dL
   2. Función hepática: bilirrubina < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (excluyendo el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina debe ser < 4 veces el LSN), ALAT < 2,5 veces el LSN;
   3. Función renal: creatinina sérica < 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault;
   4. APTT e INR <límite normal
10. Todas las pacientes y parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento del estudio y durante los 5 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. Los métodos anticonceptivos aceptables son los anticonceptivos orales, implantables o inyectables, el parche anticonceptivo, el dispositivo intrauterino o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica.
11. Los varones fértiles deben estar dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento del estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio;
12. El tejido embebido en parafina archivado (aproximadamente 10 portaobjetos sin teñir o un bloque tumoral) debe estar disponible para confirmar el diagnóstico del tumor y los estudios correlativos;
13. Se debe predecir antes de la operación que los pacientes en el brazo quirúrgico (Brazo A) tendrán un tumor recurrente de tamaño suficiente para permitir la resección de 500 mg de tumor realzado y 300 mg de tumor no realzado;
14. Los pacientes deben recibir una dosis estable o decreciente de corticosteroides (o ninguno) durante al menos 5 días antes de la resonancia magnética y una dosis máxima de 20 mg de prednisolona por día al momento de la inscripción en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no deben tener una enfermedad médica significativa que, en opinión del investigador, no pueda controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o que comprometa la capacidad del paciente para tolerar esta terapia;
2. Co-medicación que puede interferir con los resultados del estudio; p.ej. agentes inmunosupresores distintos de los corticosteroides (equivalentes a una dosis máxima de 20 mg de prednisolona por día) y estables durante al menos 5 días antes del día 1;
3. Cualquier condición (médica, social, psicológica), que impida una adecuada información y seguimiento;
4. Cualquier otra neoplasia maligna activa o neoplasias malignas previas en los últimos 5 años, excepto carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ;
5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica (PA) > 150 mmHg y/o PA diastólica > 100 mmHg), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de cualquier clasificación de la New York Heart Association (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento (excepciones: fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística), antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción;
6. Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
7. Evidencia de diátesis hemorrágica, coagulopatía o toma de AAS, AINE o clopidogrel;
8. Pacientes con problemas de coagulación y sangrado médicamente significativo en el mes anterior al inicio del tratamiento (p. ej., úlcera péptica, epistaxis, sangrado espontáneo);
9. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 0, anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio;
10. Procedimientos quirúrgicos menores, aspiraciones con aguja fina o biopsias centrales dentro de los 7 días anteriores al día 0;
11. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 0;
12. Infección conocida por hepatitis A, B o C activa; o se sabe que es positivo para HCV RNA o HBsAg (antígeno de superficie de HBV); no se requieren pruebas de hepatitis;
13. Infección por VIH conocida; No se requiere la prueba del VIH;
14. Infección activa que requiere antibióticos sistémicos parenterales;
15. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de Nivolumab antes de la cirugía en el Grupo A o el Día 1 del Ciclo 1 (Brazo A y B) o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de Nivolumab antes de la cirugía en el Grupo A o el Día 1 del Ciclo 1 (Brazo A y B) o en cualquier momento durante el estudio;
16. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave;
17. Recibieron antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles;
18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación;
19. Demencia o estado mental alterado que prohibiría el consentimiento informado;
20. Historia del aloinjerto de órganos;
21. Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegner, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis;
22. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis);
23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
24. Tratamiento previo con inhibidores de PD-1/PD-L1
25. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de Nivolumab o Bevacizumab;
26. Terapia en investigación (definida como tratamiento para el cual no existe una autoridad reguladora; dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1 Día 1;

27. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia o la terapia hormonal, dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, con las siguientes excepciones:

    una. Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales

28. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros: ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1. El uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (p. fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia corticosuprarrenal.
29. Terapia concurrente con terapias contra el cáncer aprobadas o en investigación;
30. Peso corporal significativamente por debajo del peso corporal ideal en opinión del investigador.