Translasjonsstudie av Nivolumab i kombinasjon med Bevacizumab for tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. Patologisk bekreftet GBM (inkludert alle histologiske varianter);
2. Alder ≥ 18 år;
3. Bevis på radiologisk (MRI-skanning) målbar tilbakevendende progressiv GBM evaluert av Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier;
4. Ved arm B målbar sykdom i henhold til RANO-retningslinjene, innen 14 dager etter behandlingsstart. Målbar sykdom etter operasjon på arm A er ikke nødvendig med radiografisk bevis på tilbakevendende sykdom etter behandling med temozolomid og strålebehandling;
5. Et intervall på minst 4 uker mellom tidligere strålebehandling eller kjemoterapi og påmelding til denne protokollen;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2;
7. Forventet levealder, etter utrederens mening > 3 måneder;
8. Skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer. Pasienter må være villige og i stand til å overholde protokollen og være klar over undersøkelseskarakteren til denne studien;

9. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon og organfunksjon innen 2 uker etter studiebehandling som definert av følgende laboratoriekriterier;

   1. Hematopoetisk funksjon: totalt antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3000/mm³, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm³, antall blodplater ≥ 125 000/mm³; hemoglobin ≥ 9g/dL
   2. Leverfunksjon: bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin må være < 4 ganger ULN), ALAT < 2,5 ganger ULN;
   3. Nyrefunksjon: serumkreatinin < 1,5 ULN eller estimert kreatininclearance på ≥ 50 ml/min, beregnet ved hjelp av formelen til Cockcroft og Gault;
   4. APTT og INR < normal grense
10. Alle kvinnelige pasienter og partnere i fertil alder må samtykke i å bruke adekvat prevensjon under studiebehandlingen og i 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet og ha en negativ serumgraviditetstest ved screening. Akseptable prevensjonsmetoder er orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, prevensjonsplaster, intrauterin enhet eller en seksuell partner som er kirurgisk sterilisert eller postmenopausal.
11. Fertile menn må være villige til å bruke adekvat prevensjon under studiebehandlingen og i 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet;
12. Arkivert parafininnstøpt vev (ca. 10 ufargede objektglass eller en tumorblokk) må være tilgjengelig for bekreftelse av tumordiagnose og korrelative studier;
13. Pasienter i den kirurgiske armen (arm A) må preoperativt forutses å ha en tilstrekkelig størrelse tilbakevendende svulst til at 500 mg forsterkende svulst og 300 mg ikke-forsterkende svulst kan reseksjoneres;
14. Pasienter må ha en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider (eller ingen) i minst 5 dager før MR og maksimalt en dose på 20 mg prednisolon per dag ved innrullering av studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter må ikke ha betydelig medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med passende terapi eller som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere denne behandlingen;
2. Samtidig medisinering som kan forstyrre studieresultatene; f.eks. andre immunsuppressive midler enn kortikosteroider (tilsvarer maksimal dose på 20 mg prednisolon per dag) og stabile i minst 5 dager før dag 1;
3. Enhver tilstand (medisinsk, sosial, psykologisk) som ville hindre tilstrekkelig informasjon og oppfølging;
4. Enhver annen aktiv malignitet eller tidligere malignitet innen de siste 5 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller karsinom in situ;
5. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk (BP) > 150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (CHF) av enhver New York Heart Association (NYHA) klassifisering, alvorlig hjertearytmi som krever behandling (unntak: atrieflimmer, paroksysmal supraventrikulær takykardi), historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder etter registrering;
6. Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
7. Bevis på blødende diatese, koagulopati eller bruk av ASA, NSAIDs eller klopidogrel;
8. Pasienter med koagulasjonsproblemer og medisinsk signifikant blødning i måneden før behandlingsstart (f.eks. magesår, neseblødning, spontan blødning);
9. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 0, forventning om behov for større kirurgisk prosedyre under studiens forbannelse;
10. Mindre kirurgiske inngrep, finnålsaspirasjoner eller kjernebiopsier innen 7 dager før dag 0;
11. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før dag 0;
12. Kjent aktiv hepatitt A, B eller C infeksjon; eller kjent for å være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overflateantigen); hepatitttesting er ikke nødvendig;
13. Kjent HIV-infeksjon; HIV-testing er ikke nødvendig;
14. Aktiv infeksjon som krever parenterale systemiske antibiotika;
15. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første dose av Nivolumab før operasjon i arm A eller syklus 1 dag 1 (arm A og B) eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist) innen 4 uker før første dose av Nivolumab før operasjon i arm A eller syklus 1 dag 1 (arm A og B) eller på noe tidspunkt under studien;
16. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1 dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse;
17. Mottok orale eller intravenøse (IV) antibiotika innen 2 uker før syklus 1 dag 1. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert;
18. Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som vil kontraindisere bruken av et forsøkslegemiddel;
19. Demens eller endret mental status som ville forbyr informert samtykke;
20. Historie om organallograft;
21. Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt;
22. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt;
23. Gravide eller ammende kvinner
24. Tidligere behandling med PD-1/PD-L1-hemmere
25. Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i Nivolumab eller Bevacizumab;
26. Utredningsterapi (definert som behandling som det ikke er myndighet for; innen 28 dager før syklus 1 dag 1;

27. Enhver godkjent kreftbehandling, inkludert kjemoterapi eller hormonbehandling, innen 3 uker før syklus 1 dag 1, med følgende unntak:

    en. Hormonerstatningsterapi eller p-piller

28. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner inkludert, men ikke begrenset til: cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-midler innen 2 uker før syklus 1, dag 1. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
29. Samtidig behandling med godkjente eller undersøkende kreftmedisiner;
30. Kroppsvekt betydelig under ideell kroppsvekt etter etterforskerens oppfatning.