Translationele studie van nivolumab in combinatie met bevacizumab voor recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. Pathologisch bevestigde GBM (inclusief alle histologische varianten);
2. Leeftijd ≥ 18 jaar;
3. Bewijs van radiologische (MRI-scan) meetbare recidiverende progressieve GBM geëvalueerd door de Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria;
4. In arm B meetbare ziekte volgens de RANO-richtlijnen, binnen 14 dagen na start van de behandeling. Meetbare ziekte na een operatie aan arm A is niet vereist met radiografisch bewijs van recidiverende ziekte na behandeling met temozolomide en radiotherapie;
5. Een interval van ten minste 4 weken tussen eerdere radiotherapie of chemotherapie en inschrijving op dit protocol;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) 0-2;
7. Levensverwachting, naar het oordeel van de onderzoeker > 3 maanden;
8. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om het protocol na te leven en zich bewust zijn van het onderzoekskarakter van deze studie;

9. Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie en orgaanfunctie hebben binnen 2 weken van de onderzoeksbehandeling zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumcriteria;

   1. Hematopoëtische functie: totaal aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 3000/mm³, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm³, aantal bloedplaatjes ≥ 125.000/mm³; hemoglobine ≥ 9g/dL
   2. Leverfunctie: bilirubine < 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (exclusief syndroom van Gilbert, waarvoor bilirubine < 4 keer ULN moet zijn), ALAT < 2,5 keer ULN;
   3. Nierfunctie: serumcreatinine < 1,5 ULN of geschatte creatinineklaring van ≥ 50 ml/min, berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault;
   4. APTT en INR < normale limiet
10. Alle vrouwelijke patiënten en partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie tijdens de studiebehandeling en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, anticonceptiepleisters, spiraaltjes of een seksuele partner die chirurgisch is gesteriliseerd of postmenopauzaal is.
11. Vruchtbare mannen moeten bereid zijn om adequate anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
12. Gearchiveerd in paraffine ingebed weefsel (ongeveer 10 ongekleurde objectglaasjes of een tumorblok) moet beschikbaar zijn voor bevestiging van tumordiagnose en correlatieve onderzoeken;
13. Van patiënten in de chirurgische arm (arm A) moet preoperatief worden voorspeld dat ze een recidieftumor van voldoende grootte hebben om 500 mg aangroeiende tumor en 300 mg niet aangroeiende tumor te kunnen wegsnijden;
14. Patiënten moeten een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden (of geen) hebben gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan MRI en maximaal een dosis van 20 mg prednisolon per dag bij deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten mogen geen significante medische ziekte hebben die naar de mening van de onderzoeker niet voldoende onder controle kan worden gebracht met geschikte therapie of die het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen in gevaar zou brengen;
2. Co-medicatie die de studieresultaten kan verstoren; bijv. andere immunosuppressiva dan corticosteroïden (overeenkomend met een maximale dosis van 20 mg prednisolon per dag) en stabiel gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan dag 1;
3. Elke aandoening (medisch, sociaal, psychologisch), die adequate informatie en opvolging in de weg zou staan;
4. Elke andere actieve maligniteit of eerdere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ;
5. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk (BP) > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg), onstabiele angina, congestief hartfalen (CHF) volgens een classificatie van de New York Heart Association (NYHA), ernstige hartritmestoornissen die behandeling vereisen (uitzonderingen: atriumfibrilleren, paroxismale supraventriculaire tachycardie), voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving;
6. Klinisch significante perifere vaatziekte
7. Bewijs van bloedingsdiathese, coagulopathie of het gebruik van ASA, NSAID's of clopidogrel;
8. Patiënten met stollingsproblemen en medisch significante bloedingen in de maand voorafgaand aan de start van de behandeling (bijv. maagzweer, epistaxis, spontane bloeding);
9. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 0, anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de vloek van het onderzoek;
10. Kleine chirurgische ingrepen, fijne naaldaspiraties of kernbiopten binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 0;
11. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 0;
12. Bekende actieve infectie met hepatitis A, B of C; of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor HCV-RNA of HBsAg (HBV-oppervlakteantigeen); hepatitis-testen zijn niet vereist;
13. Bekende hiv-infectie; HIV-testen is niet vereist;
14. Actieve infectie waarvoor parenterale systemische antibiotica nodig zijn;
15. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis nivolumab voorafgaand aan chirurgie in arm A of cyclus 1 dag 1 (arm A en B) of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer van oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist) krijgen binnen 4 weken vóór de eerste dosis nivolumab voorafgaand aan een operatie in arm A of cyclus 1 dag 1 (arm A en B) of op enig moment tijdens het onderzoek;
16. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking;
17. Orale of intraveneuze (IV) antibiotica ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. Ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking;
18. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie zou vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel;
19. Dementie of veranderde mentale toestand die geïnformeerde toestemming zou verbieden;
20. Geschiedenis van orgaantransplantaat;
21. Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, ziekte van Wegner, syndroom van Sjögren, verlamming van Bell, syndroom van Guillain-Barre, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis;
22. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan;
23. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
24. Voorafgaande behandeling met PD-1/PD-L1-remmers
25. Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van Nivolumab of Bevacizumab;
26. Onderzoekstherapie (gedefinieerd als behandeling waarvoor geen regelgevende instantie is; binnen 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1;

27. Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie of hormonale therapie, binnen 3 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, met de volgende uitzonderingen:

    a. Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva

28. Behandeling met systemische immunosuppressiva waaronder, maar niet beperkt tot: cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-middelen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
29. Gelijktijdige therapie met goedgekeurde of experimentele therapieën tegen kanker;
30. Lichaamsgewicht aanzienlijk lager dan het ideale lichaamsgewicht naar de mening van de onderzoeker.