Translationel undersøgelse af Nivolumab i kombination med Bevacizumab for tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Patologisk bekræftet GBM (inklusive alle histologiske varianter);
2. Alder ≥ 18 år;
3. Evidens for radiologisk (MRI-scanning) målbar tilbagevendende progressiv GBM evalueret af Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterierne;
4. Ved arm B målbar sygdom i henhold til RANO-retningslinjerne, inden for 14 dage efter behandlingsstart. Målbar sygdom efter operation på arm A er ikke påkrævet med radiografisk tegn på tilbagevendende sygdom efter behandling med temozolomid og strålebehandling;
5. Et interval på mindst 4 uger mellem tidligere strålebehandling eller kemoterapi og tilmelding til denne protokol;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2;
7. Forventet levetid efter investigator > 3 måneder;
8. Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for eventuelle screeningsprocedurer. Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen og være opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse;

9. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion og organfunktion inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandling som defineret af følgende laboratoriekriterier;

   1. Hæmatopoietisk funktion: totalt antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3000/mm³, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm³, blodpladetal ≥ 125.000/mm³; hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   2. Leverfunktion: bilirubin < 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) (eksklusive Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin skal være < 4 gange ULN), ALAT < 2,5 gange ULN;
   3. Nyrefunktion: serumkreatinin < 1,5 ULN eller estimeret kreatininclearance på ≥ 50 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault;
   4. APTT og INR < normal grænse
10. Alle kvindelige patienter og partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsesbehandlingen og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og have en negativ serumgraviditetstest ved screening. Acceptable præventionsmetoder er orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler, præventionsplaster, intrauterin enhed eller en seksuel partner, som er kirurgisk steriliseret eller post-menopausal.
11. Fertile mænd skal være villige til at anvende passende præventionsmidler under undersøgelsesbehandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
12. Arkiveret paraffinindlejret væv (ca. 10 ufarvede objektglas eller en tumorblok) skal være tilgængelig for bekræftelse af tumordiagnose og korrelative undersøgelser;
13. Patienter i den kirurgiske arm (arm A) skal forudsiges præoperativt at have en tilstrækkelig størrelse recidiverende tumor til at tillade, at 500 mg forstærkende tumor og 300 mg ikke-forstærkende tumor kan resekeres;
14. Patienterne skal have en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider (eller ingen) i mindst 5 dage før MR-scanning og maksimalt en dosis på 20 mg prednisolon pr. dag ved optagelse af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter må ikke have væsentlig medicinsk sygdom, som efter investigators mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patientens evne til at tolerere denne terapi;
2. Co-medicinering, der kan forstyrre undersøgelsesresultater; for eksempel. andre immunsuppressive midler end kortikosteroider (svarende til maks. dosis på 20 mg prednisolon pr. dag) og stabile i mindst 5 dage før dag 1;
3. Enhver tilstand (medicinsk, social, psykologisk), som ville forhindre tilstrækkelig information og opfølgning;
4. Enhver anden aktiv malignitet eller tidligere malignitet inden for de sidste 5 år, undtagen tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ;
5. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk (BP) > 150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (CHF) af enhver New York Heart Association (NYHA) klassifikation, alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling (undtagelser: atrieflimren, paroxysmal supraventrikulær takykardi), anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding;
6. Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
7. Tegn på blødende diatese, koagulopati eller indtagelse af ASA, NSAID eller clopidogrel;
8. Patienter med koagulationsproblemer og medicinsk signifikant blødning i måneden før behandlingsstart (f.eks. mavesår, epistaxis, spontan blødning);
9. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 0, forventning om behov for større kirurgisk indgreb under undersøgelsens forbandelse;
10. Mindre kirurgiske indgreb, fine nåle-aspirationer eller kernebiopsier inden for 7 dage før dag 0;
11. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 0;
12. Kendt aktiv hepatitis A, B eller C infektion; eller kendt for at være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overfladeantigen); hepatitistest er ikke påkrævet;
13. Kendt HIV-infektion; HIV-test er ikke påkrævet;
14. Aktiv infektion, der kræver parenterale systemiske antibiotika;
15. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af Nivolumab før operation i arm A eller cyklus 1 dag 1 (arm A og B) eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før første dosis af Nivolumab før operation i arm A eller cyklus 1 dag 1 (arm A og B) eller på noget tidspunkt under undersøgelsen;
16. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse;
17. Modtog orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1. Patienter, der modtager profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede;
18. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der ville kontraindicere brugen af ​​et forsøgslægemiddel;
19. Demens eller ændret mental status, der ville forbyde informeret samtykke;
20. Historie af organallograft;
21. Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis;
22. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt;
23. Gravide eller ammende kvinder
24. Forudgående behandling med PD-1/PD-L1-hæmmere
25. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i Nivolumab eller Bevacizumab;
26. Undersøgelsesterapi (defineret som behandling, for hvilken der ikke er nogen regulerende myndighed; inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1;

27. Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi eller hormonbehandling, inden for 3 uger før cyklus 1 dag 1, med følgende undtagelser:

    en. Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler

28. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til: cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-midler inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1. Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
29. Samtidig terapi med godkendte eller eksperimenterende kræftlægemidler;
30. Kropsvægt væsentligt under ideal kropsvægt efter efterforskerens mening.