Translační studie nivolumabu v kombinaci s bevacizumabem pro recidivující glioblastom

Kritéria pro zařazení:

1. Patologicky potvrzená GBM (včetně všech histologických variant);
2. Věk ≥ 18 let;
3. Důkaz radiologického (MRI-scan) měřitelného rekurentního progresivního GBM hodnoceného kritérii Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO);
4. V rameni B měřitelné onemocnění podle doporučení RANO do 14 dnů od zahájení léčby. Měřitelné onemocnění po operaci na rameni A není vyžadováno s rentgenovým průkazem rekurentního onemocnění po léčbě temozolomidem a radioterapií;
5. Interval alespoň 4 týdnů mezi předchozí radioterapií nebo chemoterapií a zařazením do tohoto protokolu;
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
7. Očekávaná délka života podle názoru výzkumníka > 3 měsíce;
8. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol a být si vědomi vyšetřovací povahy této studie;

9. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánovou funkci do 2 týdnů po studijní léčbě, jak je definováno následujícími laboratorními kritérii;

   1. Hematopoetická funkce: celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3000/mm3, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3, počet krevních destiček ≥ 125 000/mm3; hemoglobin ≥ 9 g/dl
   2. Jaterní funkce: bilirubin < 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (s výjimkou Gilbertsova syndromu, pro který musí být bilirubin < 4násobek ULN), ALAT < 2,5násobek ULN;
   3. Renální funkce: sérový kreatinin < 1,5 ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, vypočteno pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce;
   4. APTT a INR < normální limit
10. Všechny pacientky a partneři ve fertilním věku musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce během studijní léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu. Přijatelné metody antikoncepce jsou orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce, antikoncepční náplast, nitroděložní tělísko nebo sexuální partner, který je chirurgicky sterilizován nebo po menopauze.
11. Plodní muži musí být ochotni používat adekvátní prostředky antikoncepce během studijní léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku;
12. Pro potvrzení diagnózy nádoru a korelační studie musí být k dispozici archivovaná tkáň zalitá v parafínu (přibližně 10 nebarvených sklíček nebo nádorový blok);
13. U pacientů v chirurgickém rameni (rameno A) musí být předoperačně předpovídáno, že mají dostatečně velký recidivující nádor, aby bylo možné resekovat 500 mg zvětšujícího se tumoru a 300 mg neenhancujícího tumoru;
14. Pacienti musí být na stabilní nebo klesající dávce kortikosteroidů (nebo žádné) po dobu alespoň 5 dnů před MRI a maximální dávka 20 mg prednisolonu denně při zařazení do studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nesmí mít závažné onemocnění, které podle názoru zkoušejícího nelze adekvátně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozilo pacientovu schopnost tuto terapii tolerovat;
2. Souběžná medikace, která může interferovat s výsledky studie; např. imunosupresiva jiná než kortikosteroidy (ekvivalentní maximální dávce 20 mg prednisolonu denně) a stabilní po dobu alespoň 5 dnů před 1. dnem;
3. Jakýkoli stav (zdravotní, sociální, psychologický), který by bránil adekvátnímu informování a sledování;
4. Jakékoli jiné aktivní zhoubné nádory nebo předchozí malignity během posledních 5 let, kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ;
5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak (TK) > 150 mmHg a/nebo diastolický TK > 100 mmHg), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (CHF) jakékoli klasifikace New York Heart Association (NYHA), závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu (výjimky: fibrilace síní, paroxysmální supraventrikulární tachykardie), anamnéza infarktu myokardu do 6 měsíců od zařazení do studie;
6. Klinicky významné onemocnění periferních cév
7. Důkazy o krvácivé diatéze, koagulopatii nebo užívání ASA, NSAID nebo klopidogrelu;
8. Pacienti s problémy s koagulací a lékařsky významným krvácením v měsíci před zahájením léčby (např. peptický vřed, epistaxe, spontánní krvácení);
9. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před dnem 0, očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během prokletí studie;
10. Drobné chirurgické zákroky, aspirace tenkou jehlou nebo biopsie jádra během 7 dnů před dnem 0;
11. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 0. dnem;
12. Známá aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na HCV RNA nebo HBsAg (povrchový antigen HBV); vyšetření na hepatitidu není vyžadováno;
13. Známá infekce HIV; Testování na HIV není vyžadováno;
14. Aktivní infekce vyžadující parenterální systémová antibiotika;
15. Podání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou nivolumabu před chirurgickým zákrokem v rameni A nebo cyklu 1, den 1 (rameno A a B) nebo předpokládané, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před první dávkou nivolumabu před operací v rameni A nebo cyklu 1 den 1 (rameno A a B) nebo kdykoli během studie;
16. Závažné infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii;
17. Obdrželi orální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1 Den 1. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci) jsou způsobilí;
18. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který by kontraindikoval použití hodnoceného léku;
19. demence nebo změněný duševní stav, který by zakazoval informovaný souhlas;
20. Historie orgánového aloštěpu;
21. Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegnerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida;
22. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena;
23. Těhotné nebo kojící ženy
24. Předchozí léčba inhibitory PD-1/PD-L1
25. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku Nivolumab nebo Bevacizumab;
26. vyšetřovací terapie (definovaná jako léčba, pro kterou neexistuje regulační orgán; do 28 dnů před 1. cyklem 1. den;

27. Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie nebo hormonální terapie, během 3 týdnů před 1. cyklem 1. dne, s následujícími výjimkami:

    A. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce

28. Léčba systémovými imunosupresivními léky, včetně, ale bez omezení na: cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF látky během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Užívání inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povolen
29. Souběžná léčba schválenými nebo zkoušenými protinádorovými terapeutiky;
30. Tělesná hmotnost výrazně pod ideální tělesnou hmotností podle názoru výzkumníka.