Translaatiotutkimus nivolumabista yhdessä bevasitsumabin kanssa uusiutuvan glioblastooman hoitoon
Vaiheen II avoin, kaksikätinen translaatiotutkimus nivolumabista yhdistelmänä bevasitsumabin kanssa toistuvan glioblastooman hoitoon
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Nivolumabin vaikutus onkologisissa sairauksissa moduloi immuunijärjestelmää kestävän kasvainten vastaisen vasteen luomiseksi ja/tai palauttamiseksi, mikä johtaa kasvaimen puhdistumiseen. Nivolumabimonoterapialla useissa eri olosuhteissa tuotetut kliiniset tiedot tukevat hypoteesia, jonka mukaan PD-1-reitin salpaus johtaa isännän immuunijärjestelmän hylkäämiseen kasvaimessa. Tarkkoja mekanismeja, joilla nivolumabi käyttää kasvainten vastaista vaikutustaan, tutkitaan edelleen. Tämän tiedon lisäämiseksi lisäanalyyseihin käytetään kaikkien potilaiden primaarileikkauksen kasvainkudosta ja kirurgisen käsivarren A potilaiden kasvainkudosta.
Kohdennettu sekvensointi seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) ja genomin laajuisilla assosiaatiotutkimuksilla (GWAS), joissa käytetään yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) -taulukkoja ja mikrosiruja ekspressioprofilointiin, suoritetaan kasvaimen profiilin kuvaamiseksi. Rigshospitalet on käynnistänyt NGS-ohjelman GBM-potilaille tietoisen sisällön jälkeen hankkimalla tuoretta kudosta primaarisesta tai uusiutuvasta leikkauksesta. Tämän tutkimuksen kirurgisessa ryhmässä (haara A) NGS toistetaan yhden nivolumabiannoksen jälkeen. Näitä tietoja käytetään yhdessä kunkin Nivolumabin ja Bevasitsumabin yhdistelmää saaneen potilaan kliinisten havaintojen kanssa, ja tavoitteena on, että nämä tulokset voisivat olla hyödyllisiä etsittäessä prognostisia ja/tai ennustavia biomarkkereita GBM:ssä.
Tuumorisolujen ja immuunijärjestelmän välisen vuorovaikutuksen tutkimiseksi suoritetaan tuumorinsisäisten ja perifeeristen muutosten tutkimus kasvaininfiltraatiolymfosyyteissä (TIL). Tarkastelemalla TIL-soluja ja perifeerisen veren lymfosyyttejä (PBL:t) Kirurgisia näytteitä verrataan lähtötilanteen kirurgisten näytteiden sekvensointiin (ennen nivolumabia). TIL:ien ja kasvainsolujen vuorovaikutusta arvioidaan autologisten kasvainsolujen tunnistamisen in vitro -toiminnallisilla määrityksillä. Tuumorinvastaisten CD8+- ja CD4+-TIL- ja PBL-solujen toiminnallisia malleja tutkitaan määrityksillä, joissa yhdistetään tärkeimpien T-solutoimintojen karakterisointi ja PD-1:n samanaikainen pintavärjäys autologisten kasvainsolujen kanssa viljelemisen jälkeen. Tämä voi havaita hoidon aiheuttamia muutoksia CD4+- ja CD8+-TIL:ien toiminnallisissa sarjoissa sekä kasvaimen mikroympäristössä (TIL:t) että periferiassa (PBL:t). Näiden analyysien odotetaan paljastavan, indusoituuko koko T-soluvalikoimaan merkittäviä toiminnallisia muutoksia (määritelty kasvaimen kanssa reaktiivisten T-solujen lisääntymisenä tai toiminnallisena siirtymänä monofunktionaalisesta profiilista monifunktionaaliseen profiiliin) vai ovatko nämä muutokset rajoitettu PD-1-positiivisiin T-soluihin.
Mitä tulee immuunireaktiivisuuteen, CD8 T-solujen tunnistus kasvainspesifisten antigeenien (TSA) eli mutaatiosta johdettujen neoepitooppien analysointiin osallistuneilla potilailla. Analysoida immuunireaktiivisuutta yksilölliseltä pohjalta käsittämällä epitooppikartat, jotka perustuvat sekä mutaatioista peräisin oleviin neoepitooppeihin että yhteisiin kasvainantigeeneihin, jotka on valittu yksittäisen kasvaimen mRNA:n ilmentymistason perusteella.
Mutaatio- ja silmukointivariaatioista johdettujen epitooppien ennustamiseksi koko eksomin sekvensointi (WES) ja mRNA-sekvensointi suoritetaan kasvain- ja ituratakontrollinäytteillä. Syöpäspesifiset mutaatiot, indelit, kehyssiirrot ja silmukointivariaatiot kartoitetaan näiden alueiden päällekkäisten T-soluepitooppien ennustamiseksi potilaan HLA-tyypin perusteella käyttämällä saatavilla olevia ennustustyökaluja, netMHC:tä. On luotu putki seuraavan sukupolven sekvensointitietojen käsittelemiseksi kasvainspesifisiksi neoepitooppikartoiksi sisältämään kasvaimen heterogeenisyyden analyyseja ja luomaan yksilöllisiä peptidikirjastoja kullekin potilaalle ja analysoimaan yksilöllisten neoepitooppien T-solujen tunnistamista jokaisessa tutkimukseen osallistuneessa potilaassa. . Uusi teknologia merkitsee ja jäljittää useita (> 1000) antigeenispesifisiä T-soluspesifisyyksiä niiden peptidi-MHC (pMHC) -tunnistusmotiivin perusteella pMHC-multimeerin kautta, johon on liitetty "DNA-viivakoodi". Tämän teknologian avulla T-solujen tunnistusta arvioidaan suhteessa suuriin peptidikirjastoihin rajoitetuissa biologisissa näytteissä, kuten kudosbiopsioissa, TIL:issä ja perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC). Tiedot paljastavat, missä määrin mutaatiot ja silmukointivarianteista johdetut neoepitoopit edistävät immuunitunnistusta tarkistuspisteen eston seurauksena. Jos nämä tunnistetaan merkittävästi, niillä on todennäköisesti ratkaiseva rooli kliinisessä vasteessa tarkistuspisteen estoon.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Copenhagen, Tanska
- Rigshospitalet
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Patologisesti vahvistettu GBM (mukaan lukien kaikki histologiset variantit);
- Ikä ≥ 18 vuotta;
- Todisteet radiologisesta (MRI-skannaus) mitattavasta toistuvasta progressiivisesta GBM:stä, joka on arvioitu vastearvioinnin neuroonkologiassa (RANO) kriteereillä;
- Käsivarren B mitattavissa oleva sairaus RANO-ohjeiden mukaan 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Mitattavissa olevaa sairautta käsivarren A leikkauksen jälkeen ei vaadita, jos röntgenkuvaus on uusiutuva temotsolomidi- ja sädehoidon jälkeen;
- Vähintään 4 viikon tauko aikaisemman sädehoidon tai kemoterapian ja tähän protokollaan ilmoittautumisen välillä;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila (PS) 0-2;
- Elinajanodote tutkijan mielestä > 3 kuukautta;
- Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä. Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa ja olla tietoisia tämän tutkimuksen tutkimusluonteesta.
Potilailla on oltava riittävä luuytimen ja elinten toiminta 2 viikon kuluessa tutkimushoidosta seuraavien laboratoriokriteerien mukaisesti;
- Hematopoieettinen toiminta: valkosolujen kokonaismäärä (WBC) ≥ 3000/mm³, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm³, verihiutaleiden määrä ≥ 125 000/mm³; hemoglobiini ≥ 9g/dl
- Maksan toiminta: bilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (pois lukien Gilbertsin oireyhtymä, jossa bilirubiinin on oltava < 4 kertaa ULN), ALAT < 2,5 kertaa ULN;
- Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini < 1,5 ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min, laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla;
- APTT ja INR < normaaliraja
- Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja kumppanien tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat suun kautta otettavat, implantoitavat tai ruiskeena annettavat ehkäisyvalmisteet, ehkäisylaastarit, kohdunsisäiset välineet tai seksuaalikumppani, joka on kirurgisesti steriloitu tai vaihdevuosien jälkeen.
- Hedelmällisten miesten on oltava valmiita käyttämään riittäviä ehkäisykeinoja tutkimushoidon aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen;
- Arkistoitua parafiiniin upotettua kudosta (noin 10 värjäämätöntä objektilasia tai kasvainlohko) on oltava saatavilla kasvaindiagnoosin ja korrelatiivisten tutkimusten vahvistamista varten;
- Leikkaushaarassa (haara A) olevilla potilailla on ennustettava ennen leikkausta, että heillä on riittävän kokoinen uusiutuva kasvain, jotta 500 mg voimistavaa kasvainta ja 300 mg ei-tehostavaa kasvainta voidaan leikata;
- Potilaiden on saatava vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos (tai ei mitään) vähintään 5 päivää ennen magneettikuvausta ja enintään 20 mg prednisolonia päivässä tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaalla ei saa olla merkittävää lääketieteellistä sairautta, jota ei tutkijan mielestä voida riittävästi hallita asianmukaisella hoidolla tai joka heikentäisi potilaan kykyä sietää tätä hoitoa;
- Samanaikainen lääkitys, joka voi häiritä tutkimustuloksia; esimerkiksi. muut immunosuppressiiviset aineet kuin kortikosteroidit (vastaa maksimiannosta 20 mg prednisolonia päivässä) ja ovat stabiileja vähintään 5 päivää ennen päivää 1;
- Mikä tahansa tila (lääketieteellinen, sosiaalinen, psykologinen), joka estäisi riittävän tiedottamisen ja seurannan;
- Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen viiden vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai karsinoomaa in situ;
- Hallitsematon kohonnut verenpaine (systolinen verenpaine (BP) > 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) minkä tahansa New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa (poikkeukset: eteisvärinä, paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia), sydäninfarkti historiassa 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta;
- Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus
- Todisteet verenvuotodiateesista, koagulopatiasta tai ASA:n, tulehduskipulääkkeiden tai klopidogreelin ottamisesta;
- Potilaat, joilla on hyytymisongelmia ja lääketieteellisesti merkittävää verenvuotoa kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista (esim. peptinen haava, nenäverenvuoto, spontaani verenvuoto);
- Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen päivää 0, suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen kirouksen aikana;
- Pienet kirurgiset toimenpiteet, hienon neulan aspiraatiot tai ydinbiopsiat 7 päivän sisällä ennen päivää 0;
- Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen päivää 0;
- Tunnettu aktiivinen hepatiitti A, B tai C -infektio; tai joiden tiedetään olevan positiivisia HCV-RNA:lle tai HBsAg:lle (HBV-pinta-antigeeni); hepatiittitestiä ei vaadita;
- Tunnettu HIV-infektio; HIV-testiä ei vaadita;
- Aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisia systeemisiä antibiootteja;
- Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä nivolumabiannosta ennen leikkausta ryhmässä A tai syklin 1 päivänä 1 (haarat A ja B) tai oletetaan, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist) neljään viikkoon ennen ensimmäistä nivolumabiannosta ennen leikkausta haarassa A tai syklin 1 päivänä 1 (haarat A ja B) tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana;
- Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen sykliä 1 päivää 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi;
- Sai oraalisia tai suonensisäisiä (IV) antibiootteja 2 viikon sisällä ennen sykliä 1 päivää 1. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelvollisia;
- Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka olisivat vasta-aiheisia tutkimuslääkkeen käyttämiselle;
- dementia tai muuttunut henkinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen;
- Elinten allograftin historia;
- Aiempi autoimmuunisairaus tai sen riski, mukaan lukien systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegnerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti;
- Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoiva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa. Säteilykentässä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu;
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Aiempi hoito PD-1/PD-L1-estäjillä
- Tunnettu yliherkkyys jollekin Nivolumabin tai Bevasitsumabin aineosista;
- Tutkiva hoito (määritelty hoidoksi, jolle ei ole sääntelyviranomaista; 28 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1;
Mikä tahansa hyväksytty syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia tai hormonihoito, 3 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1 seuraavin poikkeuksin:
a. Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
- Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-aineet 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1. Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien käyttö (esim. fludrokortisoni) on sallittu potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta
- Samanaikainen hoito hyväksyttyjen tai tutkittavien syöpälääkkeiden kanssa;
- Ruumiinpaino tutkijan mielestä merkittävästi alle ihannepainon.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Käsivarsi B Nivolumabi ja bevasitsumabi
Nivolumabi ja bevasitsumabi potilailla, joille ei tehdä pelastusleikkausta
|
Hoito Nivolumabin ja bevasitsumabin yhdistelmällä 2 viikon välein
Muut nimet:
Hoito Nivolumabin ja bevasitsumabin yhdistelmällä 2 viikon välein
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi Nivolumabi ja bevasitsumabi
Nivolumabi ja bevasitsumabi potilailla, joille tehdään pelastusleikkaus
|
Hoito Nivolumabin ja bevasitsumabin yhdistelmällä 2 viikon välein
Muut nimet:
Hoito Nivolumabin ja bevasitsumabin yhdistelmällä 2 viikon välein
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Indelien lukumäärä määritettynä käyttämällä mRNA-sekvensointia
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
koko exome-sekvensointi (WES) ja mRNA-sekvensointi kasvaimella versus ituradan kontrollinäytteillä.
Kartoitamme syöpäspesifisiä mutaatioita, indeleja, kehyssiirtymiä ja silmukointivariaatioita ja ennustamme näiden alueiden päällekkäisiä T-soluepitooppeja potilaan HLA-tyypin perusteella käyttämällä saatavilla olevia ennustustyökaluja, netMHC:tä.
|
8 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression-free Survival (PFS)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Progression-free Survival (PFS) molemmissa hoitoryhmissä
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Ulrik Lassen, MD, PHD, Rigshospitalet, Denmark
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Sairauden ominaisuudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Astrosytooma
- Glioma
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Toistuminen
- Glioblastooma
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Angiogeneesiä moduloivat aineet
- Kasvuaineet
- Kasvun estäjät
- Nivolumabi
- Bevasitsumabi
- Angiogeneesin estäjät
Muut tutkimustunnusnumerot
- CA209-9UP
- 2017-003925-13 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .