Badanie translacyjne niwolumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu nawracającego glejaka wielopostaciowego

Kryteria przyjęcia:

1. Patologicznie potwierdzony GBM (w tym wszystkie warianty histologiczne);
2. Wiek ≥ 18 lat;
3. Dowody mierzalnego radiologicznego (MRI) nawracającego postępującego GBM ocenianego na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuro-onkologii (RANO);
4. W ramieniu B mierzalna choroba zgodnie z wytycznymi RANO, w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia. Mierzalna choroba po operacji ramienia A nie jest wymagana w przypadku radiograficznych dowodów nawrotu choroby po leczeniu temozolomidem i radioterapią;
5. Co najmniej 4-tygodniowa przerwa między wcześniejszą radioterapią lub chemioterapią a włączeniem do tego protokołu;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności (PS) 0-2;
7. Przewidywana długość życia w ocenie badacza > 3 miesiące;
8. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu oraz świadomi eksperymentalnego charakteru tego badania;

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego i czynność narządów w ciągu 2 tygodni leczenia badanym, zgodnie z następującymi kryteriami laboratoryjnymi;

   1. Czynność krwiotwórcza: całkowita liczba krwinek białych (WBC) ≥ 3000/mm³, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³, liczba płytek krwi ≥ 125 000/mm³; hemoglobina ≥ 9 g/dl
   2. Czynność wątroby: bilirubina < 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (z wyłączeniem zespołu Gilberta, dla którego bilirubina musi być <4-krotna GGN), ALAT <2,5-krotności GGN;
   3. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min, obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta;
   4. APTT i INR < granica normy
10. Wszystkie pacjentki i partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego. Dopuszczalne metody antykoncepcji to doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne, plaster antykoncepcyjny, wkładka wewnątrzmaciczna lub partner seksualny, który został wysterylizowany chirurgicznie lub po menopauzie.
11. Płodni mężczyźni muszą być chętni do stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia badanym lekiem i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
12. Zarchiwizowana tkanka zatopiona w parafinie (około 10 niebarwionych szkiełek lub bloczek guza) musi być dostępna w celu potwierdzenia rozpoznania nowotworu i badań korelacyjnych;
13. Przed operacją należy przewidzieć, że pacjenci w ramieniu chirurgicznym (ramię A) będą mieli nawrót guza o wystarczającej wielkości, aby umożliwić resekcję 500 mg guza wzmacniającego i 300 mg guza niewzmacniającego;
14. Pacjenci muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów (lub nie przyjmować ich wcale) przez co najmniej 5 dni przed badaniem MRI i maksymalnie w dawce 20 mg prednizolonu na dobę w momencie włączenia do badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci nie mogą cierpieć na poważną chorobę medyczną, której zdaniem badacza nie można odpowiednio kontrolować za pomocą odpowiedniej terapii lub która mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania tej terapii;
2. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą wpływać na wyniki badań; np. leki immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy (co odpowiada maksymalnej dawce 20 mg prednizolonu na dobę) i stabilne przez co najmniej 5 dni przed 1. dniem;
3. Wszelkie warunki (medyczne, społeczne, psychologiczne), które uniemożliwiają odpowiednie informacje i kontynuację;
4. Jakikolwiek inny aktywny nowotwór złośliwy lub wcześniejsze nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ;
5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe (BP) > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (CHF) według dowolnej klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (wyjątki: migotanie przedsionków, napadowy częstoskurcz nadkomorowy), zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od włączenia;
6. Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych
7. Dowody skazy krwotocznej, koagulopatii lub przyjmowania ASA, NLPZ lub klopidogrelu;
8. Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia i istotnym medycznie krwawieniem w miesiącu poprzedzającym rozpoczęcie leczenia (np. wrzód trawienny, krwawienie z nosa, samoistne krwawienie);
9. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed dniem 0, przewidywanie konieczności poważnego zabiegu chirurgicznego podczas klątwy badania;
10. Drobne zabiegi chirurgiczne, aspiracje cienkoigłowe lub biopsje gruboigłowe w ciągu 7 dni przed dniem 0;
11. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed dniem 0;
12. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C; lub wiadomo, że są dodatnie pod względem HCV RNA lub HBsAg (antygen powierzchniowy HBV); testy na zapalenie wątroby nie są wymagane;
13. Znana infekcja wirusem HIV; Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany;
14. Aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego podawania ogólnoustrojowych antybiotyków;
15. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką niwolumabu przed operacją w Grupie A lub w Dniu 1 cyklu 1 (Ramiona A i B) lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu przed zabiegiem chirurgicznym w Grupie A lub 1. dniu cyklu 1 (Ramię A i B) ani w jakimkolwiek momencie badania;
16. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc;
17. Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie (IV) w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się;
18. Wszelkie inne choroby, dysfunkcje metaboliczne, wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjnego dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowiłby przeciwwskazanie do stosowania badanego leku;
19. Demencja lub zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby świadomą zgodę;
20. Historia alloprzeszczepu narządu;
21. Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegnera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek;
22. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie);
23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
24. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PD-1/PD-L1
25. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników niwolumabu lub bewacyzumabu;
26. Terapia badawcza (zdefiniowana jako leczenie, dla którego nie ma organów regulacyjnych; w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1;

27. Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia lub terapia hormonalna, w ciągu 3 tygodni przed 1. dniem cyklu 1, z następującymi wyjątkami:

    a. Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne

28. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi: cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
29. Jednoczesna terapia z zatwierdzonymi lub badanymi lekami przeciwnowotworowymi;
30. Masa ciała znacznie poniżej idealnej masy ciała w opinii badacza.