Translationale Studie zu Nivolumab in Kombination mit Bevacizumab bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Pathologisch bestätigtes GBM (einschließlich aller histologischen Varianten);
2. Alter ≥ 18 Jahre;
3. Nachweis einer radiologisch (MRT-Scan) messbaren rezidivierenden progressiven GBM, bewertet nach den Kriterien der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO);
4. In Arm B messbare Erkrankung gemäß den RANO-Richtlinien innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung. Eine messbare Erkrankung nach der Operation an Arm A ist nicht erforderlich, bei röntgenologischem Nachweis einer rezidivierenden Erkrankung nach Behandlung mit Temozolomid und Strahlentherapie;
5. Ein Intervall von mindestens 4 Wochen zwischen einer vorherigen Strahlentherapie oder Chemotherapie und der Aufnahme in dieses Protokoll;
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2;
7. Lebenserwartung nach Ansicht des Prüfarztes > 3 Monate;
8. Schriftliche Einverständniserklärung vor allen Screening-Verfahren eingeholt. Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, das Protokoll einzuhalten, und sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst sein;

9. Die Patienten müssen innerhalb von 2 Wochen nach Studienbehandlung eine angemessene Knochenmarkfunktion und Organfunktion haben, wie durch die folgenden Laborkriterien definiert;

   1. Hämatopoetische Funktion: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3000/mm³, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³, Thrombozytenzahl ≥ 125.000/mm³; Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   2. Leberfunktion: Bilirubin < 1,5-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) (ausgenommen Gilbert-Syndrom, für das Bilirubin < 4-mal ULN sein muss), ALAT < 2,5-mal ULN;
   3. Nierenfunktion: Serum-Kreatinin < 1,5 ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault;
   4. APTT und INR < Normalgrenze
10. Alle Patientinnen und Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden und beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest vorweisen zu können. Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung sind orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva, Verhütungspflaster, Intrauterinpessar oder ein Sexualpartner, der chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal ist.
11. Fruchtbare Männer müssen bereit sein, während der Studienbehandlung und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden;
12. Archiviertes Paraffin-eingebettetes Gewebe (ca. 10 ungefärbte Objektträger oder ein Tumorblock) muss zur Bestätigung der Tumordiagnose und für korrelative Studien verfügbar sein;
13. Bei Patienten im chirurgischen Arm (Arm A) muss präoperativ ein rezidivierender Tumor in ausreichender Größe vorhergesagt werden, um eine Resektion von 500 mg des anreichernden Tumors und 300 mg des nicht anreichernden Tumors zu ermöglichen;
14. Die Patienten müssen mindestens 5 Tage vor der MRT eine stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden (oder keine) und bei Aufnahme in die Studie maximal eine Dosis von 20 mg Prednisolon pro Tag erhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten dürfen keine signifikante medizinische Erkrankung haben, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht angemessen kontrolliert werden kann oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würde;
2. Komedikation, die die Studienergebnisse beeinträchtigen kann; z.B. andere Immunsuppressiva als Kortikosteroide (entsprechend einer Höchstdosis von 20 mg Prednisolon pro Tag) und stabil für mindestens 5 Tage vor Tag 1;
3. Jeder Zustand (medizinisch, sozial, psychologisch), der eine angemessene Information und Nachsorge verhindern würde;
4. Jede andere aktive Malignität oder frühere Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, außer angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ;
5. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck (BD) > 150 mmHg und/oder diastolischer BD > 100 mmHg), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) jeglicher Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), schwerwiegende behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen (Ausnahmen: Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie), Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung;
6. Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
7. Hinweise auf Blutungsdiathese, Koagulopathie oder Einnahme von ASS, NSAIDs oder Clopidogrel;
8. Patienten mit Gerinnungsproblemen und medizinisch relevanten Blutungen im Monat vor Behandlungsbeginn (z. B. Magengeschwür, Epistaxis, Spontanblutung);
9. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 0, Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Verlaufs der Studie;
10. Kleinere chirurgische Eingriffe, Feinnadelaspirationen oder Kernbiopsien innerhalb von 7 Tagen vor Tag 0;
11. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Tag 0;
12. Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv für HCV-RNA oder HBsAg (HBV-Oberflächenantigen); Hepatitis-Tests sind nicht erforderlich;
13. Bekannte HIV-Infektion; HIV-Tests sind nicht erforderlich;
14. Aktive Infektion, die parenterale systemische Antibiotika erfordert;
15. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Nivolumab vor einer Operation in Arm A oder Zyklus 1 Tag 1 (Arm A und B) oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Nivolumab-Dosis vor der Operation in Arm A oder Zyklus 1 Tag 1 (Arm A und B) oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) erhalten;
16. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung;
17. Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind förderfähig;
18. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren würden;
19. Demenz oder veränderter Geisteszustand, der eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten würde;
20. Geschichte der Organallotransplantation;
21. Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis;
22. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig;
23. Schwangere oder stillende Frauen
24. Vorbehandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren
25. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Nivolumab oder Bevacizumab;
26. Prüftherapie (definiert als Behandlung, für die es keine Zulassungsbehörde gibt; innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1;

27. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie, innerhalb von 3 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, mit den folgenden Ausnahmen:

    a. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva

28. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. Fludrocortison) für Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
29. Gleichzeitige Therapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika;
30. Körpergewicht deutlich unter dem Idealgewicht nach Meinung des Untersuchers.