進行性固形腫瘍患者の治療におけるデュルバルマブと化学療法の併用 (DURVA+ 試験)

包含基準:

• 組織学的に文書化された転移性または局所進行性（手術に適していない）固形腫瘍の患者で、少なくとも1つの標準治療の後に疾患が進行したか、および/または生存を延長することが示されている標準治療が存在しない患者。

  • 抗PD-1または6つの化学療法剤の1つが標準治療である場合、その薬剤による事前治療は必要ありません.

• -患者は生検に適した腫瘍を持っている必要があり、腫瘍生検を受ける意思があります。

  • 別の研究の一環として、または医学的必要性のために実施された手順から収集された急速凍結組織は、サンプルが登録前の 3 か月以内に収集され、患者がその時点以降に調査または標的治療を受けていない場合、ベースライン サンプルとして許容される場合があります。 .
• -患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元（記録される最長直径）で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義され、従来の技術で> = 20 mm、またはスパイラルコンピューター断層撮影（CT）で> = 10 mmスキャン。
• 静脈内ビスフォスフォネート治療、デノスマブ、または同様の薬剤で骨転移または高カルシウム血症を患っている患者は参加資格があり、この治療を続けることができます。 前立腺癌の患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) アゴニストまたはアンタゴニストを継続することがあります。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2。
• 絶対好中球数 >= 1,000/uL (mCL)。
• 血小板 >= 100,000/uL (mCL)。

• 総ビリルビン < 1.5 x 機関の正常上限。

  • これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性高ビリルビン血症）の患者には適用されず、主治医（PI）、研究委員長、またはその指名者の裁量でのみ許可されます。 .
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 3 x 機関の正常上限、または最大 5 x 正常上限 (ULN ) 肝転移がある場合。
• -Cockcroft-Gault式による計算されたクレアチニンクリアランス> 40 mL/分

• -以前の全身療法（チェックポイント阻害剤を含む）、または大手術が完了している必要があります > = 3週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は> 6週間）またはエージェントの5半減期のいずれか短い方、プロトコルに登録する前に、また、以前の治療による毒性が適格レベルまで回復している必要があります。 -放射線療法は、治療開始の1週間以上前に完了している必要があります。 局所病変のラジオ波焼灼術（RFA）は、治療開始の1週間以上前に実施されている必要があります。 すべての放射線関連の毒性は、グレード 2 未満に解消されている必要があります。

  • 1週間以上のウォッシュアウト期間があり、放射線による毒性がグレード2未満に解消されている場合、アーム1での疾患の進行と併用療法アーム（アーム2〜7）へのクロスオーバーの間で緩和放射線療法が許可されます
  • 放射線が標的病変に送達されず、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）による腫瘍の進行がない場合、どの腕の患者も緩和放射線療法または局所切除療法を受け、研究を続けることができます。
• 全身性免疫刺激剤（インターフェロンアルファまたはインターロイキン-2を含むが、これらに限定されない）による治療は、デュルバルマブの初回投与の少なくとも6週間前に完了している必要があります。
• 体重 > 30kg。

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に感染した (HIV1/2 抗体陽性) 患者は、次のすべての資格要件を満たしている場合に参加できます。

  • 彼らは、この同じレジメンで過去6か月以内に少なくとも2回の検出不能なウイルス量の証拠がある抗レトロウイルスレジメンを受けている必要があります。最新の検出不能なウイルス負荷は、過去 12 週間以内でなければなりません。

  • -この同じ抗レトロウイルスレジメンで過去6か月間、CD4数が250細胞/uL以上である必要があり、化学療法に関連していると見なされない限り、過去2年間でCD4数が200細胞/uL未満であってはなりません-誘発された骨髄抑制。

    • 過去 6 か月以内に化学療法を受けた患者の場合、この同じ化学療法中にウイルス量が検出されなかった限り、化学療法中に CD4 数が 250 細胞/μL 未満であっても許容されます。
  • 登録後 28 日以内にウイルス負荷が検出不能であり、CD4 数が 250 細胞/uL 以上である必要があります。
  • 彼らは現在、日和見感染症の予防療法を受けていてはならず、過去6か月以内に日和見感染症にかかっていてはなりません。

  • HIV 感染患者のモニタリングには、以下を含める必要があります。

    • ウイルス負荷と CD4 は 8 ～ 10 週間ごとにカウントされます。
• 発育中のヒト胎児に対する標的薬剤の影響は不明です。 デュルバルマブとの併用に選択された細胞傷害性薬剤は、ヒトの生殖能力と妊娠に悪影響を及ぼします。 これらの理由から、出産の可能性のある女性と男性は、試験参加期間中および治験薬の最終投与後 6 か月間、試験に参加する前に非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。
• これらの薬剤による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生するリスクがあるため、患者がこの試験を受けている間、および治験薬の最終投与後 6 か月間は授乳を中止する必要があります。
• 患者は、この試験に参加している間、または治験薬の最終投与後少なくとも90日間は献血を拒否する必要があります。
• 50％を超える左心室駆出率または登録時の心エコー検査（ECHO）による施設の正常下限（Arm 3のみに登録する患者）。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• チェックポイント阻害剤による以前の治療を受け、重篤な有害事象のために薬物を中止した患者は除外されます。 以前に CTLA-4 阻害剤治療を受けていて、重篤な有害事象を経験していない患者は、すべてのアームに適格です。 以前に PD-L1/PD-1 阻害剤治療を受け、重篤な有害事象を経験していない患者は、デュルバルマブ単剤療法群から除外されますが、化学療法の併用には適格です。
• 膵臓がん、前立腺がん、またはマイクロサテライト安定（MSS）結腸直腸がん、または PD-L1/PD-1 の単剤阻害の活性が最小限であるという臨床的証拠が存在するその他の組織型の患者は、単剤デュルバルマブを受けませんが、 -化学療法（アーム2〜7）でこの薬剤を受け取る資格があります。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -他の治験薬を受けている患者。 他の試験に参加している患者は、試験治療を受けていない限り、適格となります。

• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患を含む[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎（憩室症を除く）、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など]。 以下は例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• -特発性肺線維症、肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（例： 閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎など）、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。 活動性結核（TB）の患者も除外されます。

• -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾン 10 mg/日を超えない生理的用量の全身性コルチコステロイドまたは別のステロイドのグルココルチコイド等価用量
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
• 患者は、デュルバルマブ治療開始前または治療終了後 30 日以内に弱毒化生ワクチンの接種を受けるべきではありません。
• 発作の既往歴のある患者は、発作を起こしていないか、安定した用量の抗てんかん薬を服用しており、4 週間発作がない場合を除き、適格ではありません。 酵素誘発性抗けいれん薬（すなわち、カルバマゼピン、フォスフェニトイン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン）を服用している患者は、アーム 1（デュルバルマブ単剤療法）およびアーム 2（デュルバルマブ + ゲムシタビン）にのみ適格です。
• ワルファリンを投与されている患者は、生命を脅かす相互作用の可能性があるため、Arm 4 (カペシタビン) には適格ではありません。 ワルファリンを服用している患者は、国際正規化比（INR）のモニタリングに関して警戒が強化されている場合、他のいずれかのアームに登録する資格があります。
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患のある患者、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、過去6か月の心筋梗塞、侵襲性真菌感染症、または活動的(急性または慢性) または制御されていない重度の感染症、肝硬変などの肝疾患、非代償性肝疾患、および活動性および慢性肝炎 (すなわち、定量化可能な B 型肝炎ウイルス [HBV]-デオキシリボ核酸 [DNA] および/または B 型肝炎表面抗原陽性 [ HbsAg]、定量化可能なHCV-リボ核酸[RNA])は参加資格がありません。 HBV-DNA および HCV-RNA の検査は、肝細胞癌 (HCC) 患者のみに必須となります。 B型肝炎またはその他の感染症の検査は、臨床的に適応がある場合にのみ実施されます。
• -グレード2以上の注入反応またはヒト化モノクローナル抗体に対するアレルギー反応の病歴。 例外: チェックポイント阻害剤に対するグレード 2 の注入反応の病歴がある患者は、前投薬による以前の治療の再開がどのグレードの注入反応の再発もなく記録されている場合、適格である可能性があります。これらの患者は、デュルバルマブの最初の投与とその後の投与で同じ前投薬を受ける必要があります
• 原発性免疫不全の病歴。
• 同種臓器移植の歴史。