Durvalumab v kombinaci s chemoterapií při léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory (studie DURVA+)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky dokumentovanými metastazujícími nebo lokálně pokročilými solidními nádory (nepřístupnými k operaci), jejichž onemocnění progredovalo po alespoň jedné linii standardní terapie a/nebo neexistuje žádná standardní léčba, která by prokázala prodloužení přežití.

  • Pokud je anti-PD-1 nebo jedno ze 6 chemoterapeutických činidel standardním postupem, předchozí léčba tímto činidlem by nebyla nutná.

• Pacient musí mít nádor podléhající biopsii a musí být ochoten podstoupit biopsii nádoru.

  • Bleskově zmražená tkáň odebraná v rámci jiné studie nebo z procedury provedené z lékařské nutnosti může být přijatelná jako základní vzorek, pokud byly vzorky odebrány do 3 měsíců před registrací a pacient od té doby nedostal žádnou testovanou nebo cílenou léčbu .
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT) skenovat.
• Pacienti s kostními metastázami nebo hyperkalcémií na intravenózní léčbě bisfosfonáty, denosumabem nebo podobnými látkami jsou způsobilí k účasti a mohou v této léčbě pokračovat. Pacienti s rakovinou prostaty mohou pokračovat v agonistech nebo antagonistech hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/ul (mcL).
• Krevní destičky >= 100 000/ul (mcL).

• Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu.

  • To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze na základě uvážení hlavního zkoušejícího (PI), vedoucího studie nebo jím určeného zástupce. .
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu nebo až 5 x horní hranice normálu (ULN ), pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
• Vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce

• Jakákoli předchozí systémová terapie (včetně kontrolních inhibitorů) nebo větší chirurgický zákrok musí být dokončeny >= 3 týdny (> 6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením do protokolu, a toxicita z předchozí léčby se musí vrátit na úroveň způsobilosti. Radiační terapie musí být dokončena >= 1 týden před zahájením léčby. Radiofrekvenční ablace (RFA) lokalizovaných lézí by měla být provedena >= 1 týden před zahájením léčby. Veškerá toxicita související s radiací se musí snížit na < stupeň 2.

  • Paliativní radioterapie je povolena mezi progresí onemocnění na rameni 1 a přechodem do ramene s kombinovanou terapií (ramená 2-7), za předpokladu, že dojde k vymývacímu období >= 1 týden a jakákoli toxicita z ozařování vymizí na < stupeň 2
  • Pacienti na kterékoli paži mohou podstoupit paliativní radioterapii nebo lokoregionální ablativní terapii a zůstat ve studii za předpokladu, že záření není dodáno do cílové léze a pacient nemá progresi nádoru podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST)
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu-alfa nebo interleukinu-2) musí být dokončena alespoň 6 týdnů před první dávkou durvalumabu.
• Tělesná hmotnost > 30 kg.

• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) se mohou zúčastnit, pokud splňují všechny následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být na antiretrovirovém režimu s důkazem alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů.

  • Musí mít počet CD4 >= 250 buněk/ul za posledních 6 měsíců na stejném antiretrovirovém režimu a nesmí mít počet CD4 < 200 buněk/ul za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s chemoterapií - indukovaná suprese kostní dřeně.

    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/ul během chemoterapie, pokud virová nálož byla během stejné chemoterapie nedetekovatelná.
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/ul do 28 dnů od zařazení.
  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců.

  • Monitorování pacientů infikovaných HIV by mělo zahrnovat:

    • Virová nálož a ​​počet CD4 každých 8-10 týdnů.
• Účinky cílených látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Cytotoxická činidla vybraná pro kombinaci s durvalumabem nepříznivě ovlivňují lidskou fertilitu a gestaci. Z těchto důvodů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce před vstupem do studie po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Protože může existovat riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno, dokud je pacientka v této studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Pacienti by měli být ochotni nedarovat krev během účasti na této studii nebo alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Ejekční frakce levé komory větší než 50 % nebo ústavní dolní hranice normálu podle echokardiografie (ECHO) při vstupu (pacienti zařazení pouze do ramene 3).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem kontrolního bodu a byli vysazeni pro závažné nežádoucí účinky, jsou vyloučeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem CTLA-4 a nezaznamenali závažné nežádoucí účinky, jsou způsobilí pro všechny větve. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory PD-L1/PD-1 a nezaznamenali závažné nežádoucí účinky, jsou vyloučeni z ramene s monoterapií durvalumabem, ale jsou způsobilí pro kombinace chemoterapie.
• Pacienti s rakovinou slinivky břišní, rakovinou prostaty nebo mikrosatelitně stabilním (MSS) kolorektálním karcinomem nebo jinými histologickými nálezy, u kterých existuje klinický důkaz, že inhibice PD-L1/PD-1 jedním činidlem má minimální aktivitu, nebudou dostávat jednočinný durvalumab, ale mohou být způsobilé k podání tohoto činidla s chemoterapií (ramínka 2–7).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Pacienti v jiných studiích budou způsobilí, pokud již nedostávají studijní léčbu.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]. Výjimky jsou následující:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitida (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT). Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou rovněž vyloučeni.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Výjimky jsou následující:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní glukokortikoidní dávce jiného steroidu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Pacienti by neměli být očkováni živými atenuovanými vakcínami během 30 dnů před zahájením nebo po dokončení léčby durvalumabem.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze záchvaty, nebudou zahrnuti, pokud buď neměli záchvaty, nebo byli na stabilních dávkách léků proti záchvatům a neměli žádné záchvaty po dobu 4 týdnů, v takovém případě budou způsobilí. Pacienti užívající antikonvulziva indukující enzymy (tj. karbamazepin, fosfenytoin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon) budou způsobilí pouze pro rameno 1 (durvalumab v monoterapii) a rameno 2 (durvalumab + gemcitabin).
• Pacienti užívající warfarin nejsou vhodní pro rameno 4 (kapecitabin) kvůli možné život ohrožující interakci. Pacienti užívající warfarin jsou způsobilí k zařazení do jedné z dalších větví za předpokladu zvýšené ostražitosti s ohledem na monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (INR).
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, infarkt myokardu v posledních 6 měsících, invazivní plísňové infekce nebo aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a aktivní a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelná virová hepatitida B [HBV]-deoxyribonukleová kyselina [DNA] a/nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B HbsAg], kvantifikovatelná HCV-ribonukleová kyselina [RNA]), nejsou způsobilí k účasti. Testování na HBV-DNA a HCV-RNA bude povinné pouze u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC); vyšetření na hepatitidu B nebo jiné infekce pro způsobilost bude provedeno pouze v případě, že je to klinicky indikováno
• Anamnéza reakcí na infuzi stupně >= 2 nebo alergických reakcí na humanizované monoklonální protilátky. Výjimka: pacienti s anamnézou reakcí na infuzi 2. stupně na inhibitory kontrolního bodu mohou být způsobilí, pokud bylo zdokumentováno obnovení předchozích terapií s premedikací bez recidivy infuzních reakcí jakéhokoli stupně; tito pacienti by měli dostávat stejné premedikace s první a následujícími dávkami durvalumabu
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Historie alogenní transplantace orgánů.