Durvalumab in combinatie met chemotherapie bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren (DURVA+-onderzoek)

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch gedocumenteerde gemetastaseerde of lokaal gevorderde (niet vatbaar voor chirurgie) solide tumoren bij wie de ziekte is gevorderd na ten minste één lijn van standaardtherapie en/of er geen standaardbehandeling bestaat waarvan is aangetoond dat deze de overleving verlengt.

  • Als anti-PD-1 of een van de 6 chemotherapiemiddelen de standaardbehandeling is, is voorafgaande therapie met het middel niet vereist.

• De patiënt moet een tumor hebben die vatbaar is voor biopsie en bereid is een tumorbiopsie te ondergaan.

  • Snel ingevroren weefsel dat is verzameld als onderdeel van een ander onderzoek of van een procedure die is uitgevoerd vanwege medische noodzaak, kan aanvaardbaar zijn als basismonster als de monsters binnen 3 maanden voorafgaand aan de registratie zijn verzameld en de patiënt sindsdien geen onderzoeks- of gerichte behandeling heeft ondergaan .
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scannen.
• Patiënten met botmetastasen of hypercalciëmie die behandeld worden met intraveneuze bisfosfonaten, denosumab of vergelijkbare middelen komen in aanmerking voor deelname en kunnen deze behandeling voortzetten. Patiënten met prostaatkanker kunnen agonisten of antagonisten van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) blijven gebruiken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/uL (mcL).
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL (mcL).

• Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal.

  • Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd Gilbertsyndroom (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen worden toegelaten naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI), onderzoeksvoorzitter of hun aangewezen persoon. .
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal, of tot 5 x bovengrens van normaal (ULN ) als levermetastasen aanwezig zijn.
• Berekende creatinineklaring > 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault

• Alle eerdere systemische therapie (inclusief checkpoint-remmers) of grote operatie moet >= 3 weken (> 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of 5 halfwaardetijden van het middel, welke van de twee korter is, zijn voltooid voordat het protocol wordt opgenomen, en de toxiciteit van eerdere behandeling moet zijn hersteld tot geschiktheidsniveaus. De radiotherapie moet >= 1 week voor aanvang van de behandeling zijn afgerond. Radiofrequente ablatie (RFA) van gelokaliseerde laesies had >= 1 week voor aanvang van de behandeling moeten worden uitgevoerd. Alle stralingsgerelateerde toxiciteit moet zijn opgelost tot < graad 2.

  • Palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​tussen ziekteprogressie op arm 1 en cross-over naar een combinatietherapie-arm (armen 2-7), op voorwaarde dat er een wash-outperiode is van >= 1 week en eventuele toxiciteit door bestraling is verdwenen tot <graad 2
  • Patiënten aan elke arm kunnen palliatieve radiotherapie of locoregionale ablatieve therapie krijgen en in studie blijven, op voorwaarde dat de straling niet wordt afgegeven aan de doellaesie en de patiënt geen tumorprogressie heeft volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
• De behandeling met systemische immunostimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon-alfa of interleukine-2) moet ten minste 6 weken vóór de eerste dosis durvalumab zijn voltooid.
• Lichaamsgewicht > 30 kg.

• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde (hiv1/2-antilichaampositieve) patiënten kunnen deelnemen als ze aan alle volgende geschiktheidsvereisten voldoen:

  • Ze moeten een antiretroviraal regime volgen met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn.

  • Ze moeten een CD4-telling van >= 250 cellen/uL hebben in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling van < 200 cellen/uL hebben gehad in de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met chemotherapie -geïnduceerde beenmergsuppressie.

    • Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling < 250 cellen/uL tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lasten niet detecteerbaar waren tijdens dezelfde chemotherapie.
  • Ze moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben en een CD4-telling >= 250 cellen/ul binnen 28 dagen na inschrijving.
  • Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad.

  • Monitoring voor HIV-geïnfecteerde patiënten moet het volgende omvatten:

    • Virale belasting en CD4-telling elke 8-10 weken.
• De effecten van gerichte middelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. De gekozen cytotoxische middelen voor combinatie met durvalumab hebben een nadelige invloed op de menselijke vruchtbaarheid en zwangerschap. Om deze redenen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
• Omdat er een risico kan zijn op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt terwijl de patiënt aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten moeten bereid zijn geen bloed te doneren tijdens hun deelname aan dit onderzoek of gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Linkerventrikelejectiefractie groter dan 50% of de institutionele ondergrens van normaal door echocardiografie (ECHO) bij binnenkomst (alleen patiënten die zich inschrijven op arm 3).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een checkpoint-remmer en die zijn gestopt met het gebruik van het geneesmiddel vanwege ernstige bijwerkingen, zijn uitgesloten. Patiënten die eerder met een CTLA-4-remmer zijn behandeld en geen ernstige bijwerkingen hebben ondervonden, komen in aanmerking voor alle groepen. Patiënten die eerder met PD-L1/PD-1-remmers zijn behandeld en geen ernstige bijwerkingen hebben ondervonden, worden uitgesloten van de groep met durvalumab-monotherapie, maar komen wel in aanmerking voor de combinaties van chemotherapie.
• Patiënten met alvleesklierkanker, prostaatkanker of microsatellietstabiele (MSS) colorectale kanker, of andere histologieën waarbij klinisch bewijs bestaat dat remming van PD-L1/PD-1 door enkelvoudig middel een minimale activiteit heeft, zullen geen enkelvoudig middel durvalumab krijgen, maar kunnen komen in aanmerking om dit middel met chemotherapie te ontvangen (armen 2-7).
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Patiënten in andere onderzoeken komen in aanmerking zolang ze geen onderzoeksbehandeling meer krijgen.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis (met uitzondering van diverticulose), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]. De volgende zijn uitzonderingen:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van de thoraxcomputertomografie (CT-scan). Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn eveneens uitgesloten.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. De volgende zijn uitzonderingen:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of glucocorticoïd-equivalente dosis van een andere steroïde
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Patiënten mogen niet worden gevaccineerd met levende verzwakte vaccins binnen 30 dagen voor aanvang of na voltooiing van de behandeling met durvalumab.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen komen niet in aanmerking, tenzij ze ofwel geen epileptische aanvallen hebben gehad ofwel een stabiele dosis anti-epileptica hebben gekregen en gedurende 4 weken geen epileptische aanvallen hebben gehad, in welk geval ze in aanmerking komen. Patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken (d.w.z. carbamazepine, fosfenytoïne, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon) komen alleen in aanmerking voor arm 1 (durvalumab monotherapie) en arm 2 (durvalumab + gemcitabine).
• Patiënten die warfarine krijgen, komen niet in aanmerking voor arm 4 (capecitabine) vanwege de mogelijkheid van levensbedreigende interacties. Patiënten die warfarine gebruiken, komen in aanmerking voor inschrijving in een van de andere armen, op voorwaarde dat er verhoogde waakzaamheid is met betrekking tot het monitoren van de internationale genormaliseerde ratio (INR).
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, invasieve schimmelinfecties of actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en actieve en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar hepatitis B-virus [HBV]-desoxyribonucleïnezuur [DNA] en/of positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [ HbsAg], kwantificeerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]), komen niet in aanmerking voor deelname. Testen op HBV-DNA en HCV-RNA is alleen verplicht voor patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC); testen op hepatitis B of andere infecties om in aanmerking te komen, wordt alleen uitgevoerd als dit klinisch geïndiceerd is
• Geschiedenis van graad >= 2 infusiereacties of allergische reacties op gehumaniseerde monoklonale antilichamen. Uitzondering: patiënten met een voorgeschiedenis van graad 2 infusiereacties op checkpoint-remmers kunnen in aanmerking komen als hervatting van eerdere therapieën met premedicatie is gedocumenteerd zonder herhaling van infusiereacties van welke graad dan ook; die patiënten moeten dezelfde premedicatie krijgen bij de eerste en volgende doses durvalumab
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.