Durvalumab i kombinasjon med kjemoterapi ved behandling av pasienter med avanserte solide svulster, (DURVA+-studie)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk dokumentert metastaserende eller lokalt avanserte (ikke kirurgisk) solide svulster hvis sykdom har progrediert etter minst én linje med standardbehandling og/eller ingen standardbehandling eksisterer som har vist seg å forlenge overlevelsen.

  • Hvis anti-PD-1 eller ett av de 6 kjemoterapimidlene er standardbehandling, vil det ikke være nødvendig med tidligere behandling med midlet.

• Pasienten må ha en svulst som kan biopsi og være villig til å gjennomgå en svulstbiopsi.

  • Flash-frossent vev samlet inn som en del av en annen studie eller fra en prosedyre utført på grunn av medisinsk nødvendighet kan være akseptabel som baselineprøve hvis prøvene ble samlet inn innen 3 måneder før registrering og pasienten ikke har mottatt noen undersøkelses- eller målrettet behandling siden den tid .
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) skanning.
• Pasienter med benmetastaser eller hyperkalsemi på intravenøs bisfosfonatbehandling, denosumab eller lignende midler er kvalifisert til å delta og kan fortsette denne behandlingen. Pasienter med prostatakreft kan fortsette med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister eller antagonister.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/uL (mcL).
• Blodplater >= 100 000/ul (mcL).

• Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense.

  • Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilbert-syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates etter skjønn av hovedetterforskeren (PI), studielederen eller deres utpekte .
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense, eller opptil 5 x øvre normalgrense (ULN) ) hvis levermetastaser er tilstede.
• Beregnet kreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen

• Enhver tidligere systemisk terapi (inkludert sjekkpunkthemmere), eller større operasjoner må ha vært fullført >= 3 uker (> 6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før registrering etter protokoll, og toksisitet fra tidligere behandling må ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer. Strålebehandling må være fullført >= 1 uke før behandlingsstart. Radiofrekvensablasjon (RFA) av lokaliserte lesjoner bør ha blitt utført >= 1 uke før behandlingsstart. All strålingsrelatert toksisitet må ha gått over til < grad 2.

  • Palliativ strålebehandling er tillatt mellom sykdomsprogresjon på arm 1 og overgang til kombinasjonsterapiarm (arm 2-7), forutsatt at det er en utvaskingsperiode på >= 1 uke og eventuell toksisitet fra stråling har gått over til < grad 2
  • Pasienter på en hvilken som helst arm kan motta palliativ strålebehandling eller lokoregional ablativ terapi og forbli i studien, forutsatt at strålingen ikke leveres til mållesjonen og pasienten ikke har tumorprogresjon etter responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon-alfa eller interleukin-2) må være fullført minst 6 uker før første dose av durvalumab.
• Kroppsvekt > 30 kg.

• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte (HIV1/2 antistoff-positive) pasienter kan delta hvis de oppfyller alle følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være på et antiretroviralt regime med bevis for minst to upåviselige virusmengder i løpet av de siste 6 månedene på samme kur; den siste uoppdagbare virusmengden må være innenfor de siste 12 ukene.

  • De må ha et CD4-tall >= 250 celler/uL i løpet av de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/uL i løpet av de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til kjemoterapi -indusert benmargsundertrykkelse.

    • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/uL under kjemoterapi tillatt så lenge virusmengden ikke kunne påvises under denne samme kjemoterapien.
  • De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall >= 250 celler/uL innen 28 dager etter registrering.
  • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene.

  • Overvåking av HIV-infiserte pasienter bør omfatte:

    • Viral belastning og CD4 teller hver 8.-10. uke.
• Effekten av målrettede midler på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. De cytotoksiske midlene som er valgt for kombinasjon med durvalumab, påvirker menneskelig fertilitet og svangerskap negativt. Av disse grunner må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon før studiestart så lenge studiedeltakelsen varer og i 6 måneder etter siste dose av et studielegemiddel.
• Fordi det kan være en risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avbrytes mens pasienten er på denne studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Pasienter bør være villige til å ikke donere blod mens de deltar i denne studien eller i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon større enn 50 % eller institusjonell nedre normalgrense ved ekkokardiografi (ECHO) ved inngang (pasienter som melder seg på kun arm 3).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått behandling med en sjekkpunkthemmer og som ble tatt av medikamentet for alvorlige bivirkninger, er ekskludert. Pasienter som tidligere har hatt CTLA-4-hemmerbehandling og ikke opplevde alvorlige bivirkninger, er kvalifisert for alle armer. Pasienter som tidligere har hatt PD-L1/PD-1-hemmerbehandling og ikke opplevde alvorlige bivirkninger, er ekskludert fra durvalumab-monoterapiarmen, men er kvalifisert for kjemoterapikombinasjonene.
• Pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft eller mikrosatellittstabil (MSS) kolorektal kreft, eller andre histologier der det finnes kliniske bevis for at enkeltmiddel-hemming av PD-L1/PD-1 har minimal aktivitet, vil ikke motta enkeltmiddel durvalumab, men kan være kvalifisert til å motta dette middelet med kjemoterapi (arm 2-7).
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler. Pasienter på andre studier vil være kvalifisert så lenge de ikke lenger mottar studiebehandling.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt (med unntak av divertikulose), systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​gravsykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]. Følgende er unntak:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert legemiddelindusert), organiserende lungebetennelse (f. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT). Pasienter med aktiv tuberkulose (TB) er også ekskludert.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller glukokortikoidekvivalent dose av et annet steroid
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Pasienter bør ikke vaksineres med levende svekkede vaksiner innen 30 dager før oppstart eller etter fullført behandling med durvalumab.
• Pasienter som har en historie med anfall vil ikke være kvalifisert, med mindre de enten ikke har hatt anfall eller har vært på stabile doser anti-anfallsmedisin og ikke har hatt anfall i 4 uker, i så fall vil de være kvalifisert. Pasienter som tar enzyminduserende antikonvulsiva (dvs. karbamazepin, fosfenytoin, okskarbazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon) vil kun være kvalifisert for arm 1 (durvalumab monoterapi) og arm 2 (durvalumab + gemcitabin).
• Pasienter som får warfarin er ikke kvalifisert for arm 4 (capecitabin) på grunn av potensialet for livstruende interaksjoner. Pasienter på warfarin er kvalifisert til å registrere seg i en av de andre armene forutsatt økt årvåkenhet med hensyn til overvåking av internasjonal normalisert ratio (INR)
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, hjerteinfarkt de siste 6 månedene, invasive soppinfeksjoner eller aktive (akutt eller kronisk) eller ukontrollert alvorlig infeksjon, leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og aktiv og kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbart hepatitt B-virus [HBV]-deoksyribonukleinsyre [DNA] og/eller positivt hepatitt B-overflateantigen [ HbsAg], kvantifiserbar HCV-ribonukleinsyre [RNA]), er ikke kvalifisert til å delta. Testing for HBV-DNA og HCV-RNA vil kun være obligatorisk for pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC); testing for hepatitt B eller andre infeksjoner for kvalifisering vil kun utføres hvis det er klinisk indisert
• Anamnese med grad >= 2 infusjonsreaksjoner eller allergiske reaksjoner på humaniserte monoklonale antistoffer. Unntak: Pasienter med en historie med grad 2 infusjonsreaksjoner på sjekkpunkthemmere kan være kvalifisert dersom gjenopptakelse av tidligere behandlinger med premedisiner er dokumentert uten tilbakefall av infusjonsreaksjoner av noen grad; disse pasientene bør få de samme premedisinene med den første og påfølgende dosen av durvalumab
• Anamnese med primær immunsvikt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.