Durvalumab in Kombination mit Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (DURVA+-Studie)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch dokumentierten metastasierten oder lokal fortgeschrittenen (nicht operierbaren) soliden Tumoren, deren Erkrankung nach mindestens einer Standardtherapielinie fortgeschritten ist und/oder die keine Standardbehandlung existiert, die nachweislich das Überleben verlängert.

  • Wenn Anti-PD-1 oder einer der 6 Chemotherapeutika Standardbehandlung ist, wäre eine vorherige Therapie mit dem Wirkstoff nicht erforderlich.

• Der Patient muss einen biopsiefähigen Tumor haben und bereit sein, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen.

  • Schockgefrorenes Gewebe, das im Rahmen einer anderen Studie oder eines aus medizinischen Gründen durchgeführten Verfahrens entnommen wurde, kann als Basisprobe akzeptabel sein, wenn die Proben innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung entnommen wurden und der Patient seit diesem Zeitpunkt keine Untersuchungs- oder gezielte Behandlung erhalten hat .
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als >= 20 mm mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm mit Spiralcomputertomographie (CT) genau gemessen werden kann Scan.
• Patienten mit Knochenmetastasen oder Hyperkalzämie unter intravenöser Behandlung mit Bisphosphonaten, Denosumab oder ähnlichen Wirkstoffen sind zur Teilnahme berechtigt und können diese Behandlung fortsetzen. Patienten mit Prostatakrebs können weiterhin Agonisten oder Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) einnehmen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/uL (mcL).
• Thrombozyten >= 100.000/uL (mcL).

• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.

  • Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ohne Hämolyse oder Leberpathologie ist), die nur nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI), des Studienleiters oder ihres Beauftragten zugelassen werden .
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder bis zu 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN ) wenn Lebermetastasen vorliegen.
• Berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel

• Jede vorherige systemische Therapie (einschließlich Checkpoint-Inhibitoren) oder größere Operationen müssen >= 3 Wochen (> 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, vor Aufnahme in das Protokoll abgeschlossen sein, und die Toxizität von der vorherigen Behandlung muss sich wieder auf die Eignungsniveaus erholt haben. Die Strahlentherapie muss >= 1 Woche vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein. Die Radiofrequenzablation (RFA) lokalisierter Läsionen sollte >= 1 Woche vor Beginn der Behandlung durchgeführt worden sein. Alle strahlungsbedingten Toxizitäten müssen auf < Grad 2 abgeklungen sein.

  • Eine palliative Strahlentherapie ist zwischen der Krankheitsprogression in Arm 1 und dem Wechsel zu einem Kombinationstherapiearm (Arme 2-7) zulässig, vorausgesetzt, es gibt eine Auswaschphase von >= 1 Woche und jegliche Toxizität durch Bestrahlung hat sich auf < Grad 2 zurückgebildet
  • Patienten an jedem Arm können eine palliative Strahlentherapie oder eine lokoregionäre ablative Therapie erhalten und in der Studie bleiben, vorausgesetzt, die Bestrahlung wird nicht an die Zielläsion abgegeben und der Patient weist keine Tumorprogression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) auf.
• Die Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon-Alpha oder Interleukin-2) muss mindestens 6 Wochen vor der ersten Durvalumab-Dosis abgeschlossen sein.
• Körpergewicht > 30 kg.

• Mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte (HIV1/2-Antikörper-positive) Patienten können teilnehmen, wenn sie alle folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen ein antiretrovirales Regime mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime erhalten; Die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen.

  • Sie müssen in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Behandlung eine CD4-Zahl von >= 250 Zellen/µl aufweisen und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zahl von < 200 Zellen/µl gehabt haben, es sei denn, es wurde ein Zusammenhang mit einer Chemotherapie vermutet -induzierte Knochenmarksuppression.

    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war.
  • Sie müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/μl aufweisen.
  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben.

  • Die Überwachung von HIV-infizierten Patienten sollte umfassen:

    • Viruslast und CD4-Zahl alle 8-10 Wochen.
• Die Wirkungen zielgerichteter Wirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Die für die Kombination mit Durvalumab ausgewählten Zytostatika beeinträchtigen die menschliche Fertilität und Schwangerschaft. Aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein Risiko für unerwünschte Ereignisse bestehen kann, sollte das Stillen während der Teilnahme an dieser Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments unterbrochen werden.
• Die Patienten sollten bereit sein, während der Teilnahme an dieser Studie oder mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Blut zu spenden.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer als 50 % oder die institutionelle Untergrenze des Normalwerts durch Echokardiographie (ECHO) bei Eintritt (nur Patienten, die sich in Arm 3 einschreiben).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden und wegen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse abgesetzt wurden, sind ausgeschlossen. Patienten, die zuvor mit CTLA-4-Inhibitoren behandelt wurden und bei denen keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auftraten, sind für alle Arme geeignet. Patienten, die zuvor mit PD-L1/PD-1-Inhibitoren behandelt wurden und bei denen keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auftraten, sind aus dem Durvalumab-Monotherapie-Arm ausgeschlossen, kommen aber für die Chemotherapie-Kombinationen in Frage.
• Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs oder mikrosatellitenstabilem (MSS) Dickdarmkrebs oder anderen Histologien, bei denen klinische Hinweise darauf vorliegen, dass die Hemmung von PD-L1/PD-1 durch einen einzelnen Wirkstoff nur eine minimale Aktivität aufweist, erhalten keinen Durvalumab-Einzelwirkstoff, könnten es aber sein berechtigt, dieses Mittel zusammen mit einer Chemotherapie zu erhalten (Arme 2–7).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Patienten in anderen Studien sind berechtigt, solange sie keine Studienbehandlung mehr erhalten.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]. Ausnahmen sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (z. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ebenfalls ausgeschlossen.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder eine Glukokortikoid-äquivalente Dosis eines anderen Steroids nicht überschreiten
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Patienten sollten innerhalb von 30 Tagen vor Beginn oder nach Abschluss der Behandlung mit Durvalumab nicht mit attenuierten Lebendimpfstoffen geimpft werden.
• Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, es sei denn, sie hatten entweder keine Anfälle oder wurden mit stabilen Dosen von Antiepileptika behandelt und hatten 4 Wochen lang keine Anfälle. In diesem Fall sind sie förderfähig. Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva (d. h. Carbamazepin, Fosphenytoin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) einnehmen, kommen nur für Arm 1 (Durvalumab-Monotherapie) und Arm 2 (Durvalumab + Gemcitabin) in Frage.
• Patienten, die Warfarin erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit lebensbedrohlicher Wechselwirkungen nicht für Arm 4 (Capecitabin) geeignet. Patienten, die Warfarin erhalten, können in einen der anderen Arme aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass eine erhöhte Wachsamkeit in Bezug auf die Überwachung der International Normalized Ratio (INR) besteht.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, invasive Pilzinfektionen oder aktiv (akut oder chronisch) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und aktive und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbares Hepatitis-B-Virus [HBV]-Desoxyribonukleinsäure [DNA] und/oder positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [ HbsAg], quantifizierbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA]), sind nicht teilnahmeberechtigt. Tests auf HBV-DNA und HCV-RNA sind nur für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) obligatorisch; Tests auf Hepatitis B oder andere Infektionen zur Eignung werden nur durchgeführt, wenn dies klinisch angezeigt ist
• Vorgeschichte von Grad>= 2 Infusionsreaktionen oder allergischen Reaktionen auf humanisierte monoklonale Antikörper. Ausnahme: Patienten mit einer Vorgeschichte von Infusionsreaktionen Grad 2 auf Checkpoint-Inhibitoren können förderfähig sein, wenn die Wiederaufnahme früherer Therapien mit Prämedikation ohne Wiederauftreten von Infusionsreaktionen jeglichen Grades dokumentiert wurde; diese Patienten sollten mit der ersten und den nachfolgenden Dosen von Durvalumab die gleichen Prämedikationen erhalten
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.