Durvalumab i kombination med kemoterapi til behandling af patienter med avancerede solide tumorer, (DURVA+ undersøgelse)

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk dokumenteret metastaserende eller lokalt fremskredne (ikke modtagelige for kirurgi) solide tumorer, hvis sygdom er udviklet efter mindst én linje af standardterapi og/eller ingen standardbehandling eksisterer, som har vist sig at forlænge overlevelsen.

  • Hvis anti-PD-1 eller et af de 6 kemoterapimidler er standardbehandling, er forudgående behandling med midlet ikke nødvendig.

• Patienten skal have tumor modtagelig for biopsi og være villig til at gennemgå en tumorbiopsi.

  • Flash frosset væv indsamlet som en del af en anden undersøgelse eller fra en procedure udført på grund af medicinsk nødvendighed kan være acceptabel som basislinjeprøven, hvis prøverne blev indsamlet inden for 3 måneder før registreringen, og patienten ikke har modtaget nogen undersøgelse eller målrettet behandling siden det tidspunkt. .
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning.
• Patienter med knoglemetastaser eller hypercalcæmi på intravenøs bisphosphonatbehandling, denosumab eller lignende midler er berettiget til at deltage og kan fortsætte denne behandling. Patienter med prostatacancer kan fortsætte med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) agonister eller antagonister.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2.
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/uL (mcL).
• Blodplader >= 100.000/uL (mcL).

• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse.

  • Dette vil ikke gælde for patienter med bekræftet Gilbert syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt efter principal investigator (PI), studieleder eller deres udpegede skøn. .
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse eller op til 5 x øvre normalgrænse (ULN) ) hvis levermetastaser er til stede.
• Beregnet kreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen

• Enhver tidligere systemisk behandling (inklusive checkpoint-hæmmere) eller større operation skal være afsluttet >= 3 uger (> 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er kortest, før tilmelding efter protokol. og toksicitet fra tidligere behandling skal være genvundet til berettigelsesniveauer. Strålebehandling skal være afsluttet >= 1 uge før behandlingsstart. Radiofrekvensablation (RFA) af lokaliserede læsioner skulle have været udført >= 1 uge før behandlingsstart. Al strålingsrelateret toksicitet skal være løst til < grad 2.

  • Palliativ strålebehandling er tilladt mellem sygdomsprogression på arm 1 og overgang til en kombinationsterapiarm (arm 2-7), forudsat at der er en udvaskningsperiode på >= 1 uge, og enhver toksicitet fra stråling er forsvundet til < grad 2
  • Patienter på en hvilken som helst arm kan modtage palliativ strålebehandling eller lokoregional ablativ terapi og forblive i undersøgelsen, forudsat at strålingen ikke leveres til mållæsionen, og patienten ikke har tumorprogression i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon-alfa eller interleukin-2) skal være afsluttet mindst 6 uger før den første dosis af durvalumab.
• Kropsvægt > 30 kg.

• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede (HIV1/2 antistof-positive) patienter kan deltage, hvis de opfylder alle følgende berettigelseskrav:

  • De skal være på et antiretroviralt regime med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger.

  • De skal have et CD4-tal >= 250 celler/uL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/uL i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev anset for at være relateret til kemoterapi -induceret knoglemarvssuppression.

    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/uL under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastningen ikke kunne påvises under den samme kemoterapi.
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/uL inden for 28 dage efter tilmelding.
  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder.

  • Overvågning af HIV-inficerede patienter bør omfatte:

    • Viral belastning og CD4 tæller hver 8.-10. uge.
• Virkningerne af målrettede midler på det udviklende menneskelige foster er ukendt. De cytotoksiske midler, der er valgt til kombination med durvalumab, påvirker den menneskelige fertilitet og graviditet negativt. Af disse grunde skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge højeffektiv prævention inden studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 6 måneder efter den sidste dosis af et forsøgslægemiddel.
• Da der kan være en risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse midler, bør amning afbrydes, mens patienten er i dette forsøg og i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Patienter bør være villige til ikke at donere blod, mens de deltager i denne undersøgelse eller i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion større end 50 % eller den institutionelle nedre normalgrænse ved ekkokardiografi (ECHO) ved indgang (patienter, der tilmeldes kun på arm 3).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en checkpoint-hæmmer, og som er blevet taget af medicin for alvorlige bivirkninger, er udelukket. Patienter, som tidligere har haft CTLA-4-hæmmerbehandling og ikke har oplevet alvorlige bivirkninger, er kvalificerede til alle arme. Patienter, der tidligere har haft PD-L1/PD-1-hæmmerbehandling og ikke har oplevet alvorlige bivirkninger, er udelukket fra durvalumab-monoterapiarmen, men er kvalificerede til kemoterapikombinationerne.
• Patienter med kræft i bugspytkirtlen, prostatacancer eller mikrosatellit-stabil (MSS) kolorektal cancer eller andre histologier, hvor der findes klinisk bevis for, at hæmning af PD-L1/PD-1 med et enkelt middel har minimal aktivitet, vil ikke modtage durvalumab med et enkelt middel, men kan være berettiget til at modtage dette middel med kemoterapi (arm 2-7).
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler. Patienter i andre forsøg vil være berettigede, så længe de ikke længere modtager undersøgelsesbehandling.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis (med undtagelse af diverticulosis), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, gravelitis reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]. Følgende er undtagelser:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (f. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.), eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning. Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er også udelukket.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller glukokortikoid-ækvivalent dosis af et andet steroid
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Patienter bør ikke vaccineres med levende svækkede vacciner inden for 30 dage før start eller efter afsluttet behandling med durvalumab.
• Patienter, der har en historie med anfald vil ikke være berettigede, medmindre de enten ikke har haft anfald eller har været på stabile doser af anti-anfaldsmedicin og ikke har haft anfald i 4 uger, i hvilket tilfælde de vil være berettigede. Patienter, der tager enzym-inducerende antikonvulsiva (dvs. carbamazepin, fosphenytoin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin, primidon) vil kun være berettiget til arm 1 (durvalumab monoterapi) og arm 2 (durvalumab + gemcitabin).
• Patienter, der får warfarin, er ikke egnede til arm 4 (capecitabin) på grund af potentialet for livstruende interaktioner. Patienter på warfarin er berettiget til at melde sig ind i en af ​​de andre arme, forudsat at der er øget årvågenhed med hensyn til overvågning af international normaliseret ratio (INR)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, invasive svampeinfektioner eller aktive (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og aktiv og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbar hepatitis B-virus [HBV]-deoxyribonukleinsyre [DNA] og/eller positivt hepatitis B overfladeantigen [ HbsAg], kvantificerbar HCV-ribonukleinsyre [RNA]), er ikke berettiget til at deltage. Testning for HBV-DNA og HCV-RNA vil kun være obligatorisk for patienter med hepatocellulært karcinom (HCC); testning for hepatitis B eller andre infektioner for berettigelse vil kun blive udført, hvis det er klinisk indiceret
• Anamnese med grad >= 2 infusionsreaktioner eller allergiske reaktioner på humaniserede monoklonale antistoffer. Undtagelse: patienter med en historie med grad 2-infusionsreaktioner på checkpoint-hæmmere kan være berettigede, hvis genoptagelse af tidligere behandlinger med præmedicinering er blevet dokumenteret uden gentagelse af infusionsreaktioner af nogen grad; disse patienter bør modtage den samme præmedicinering med den første og efterfølgende doser af durvalumab
• Anamnese med primær immundefekt.
• Historie om allogen organtransplantation.