Durvalumab 联合化疗治疗晚期实体瘤患者，（DURVA+ 研究）

纳入标准：

• 具有组织学记录的转移性或局部晚期（不适合手术）实体瘤的患者，其疾病在至少一种标准治疗后出现进展和/或不存在已显示可延长生存期的治疗标准。

  • 如果抗 PD-1 或​​ 6 种化疗药物中的一种是标准治疗，则不需要事先使用该药物进行治疗。

• 患者必须有适合活检的肿瘤并且愿意接受肿瘤活检。

  • 如果样本是在注册前 3 个月内收集的，并且患者自那时以来未接受任何研究或靶向治疗，则作为另一项研究的一部分或因医疗必要性而执行的程序收集的快速冷冻组织可以作为基线样本.
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >= 20 毫米，使用常规技术或 >= 10 毫米，使用螺旋计算机断层扫描 (CT)扫描。
• 接受静脉内双膦酸盐治疗、狄诺塞麦或类似药物治疗的骨转移或高钙血症患者有资格参加并可以继续这种治疗。 前列腺癌患者可能会继续使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂或拮抗剂。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/uL (mcL)。
• 血小板 >= 100,000/uL (mcL)。

• 总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限。

  • 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在主要研究者 (PI)、研究主席或其指定人员的酌情决定下才允许使用这些患者.
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构正常上限，或高达 5 x 正常上限（ULN ) 如果存在肝转移。
• 通过 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 > 40 mL/min

• 任何先前的全身治疗（包括检查点抑制剂）或大手术必须在 >= 3 周（亚硝基脲或丝裂霉素 C > 6 周）或药物的 5 个半衰期（以较短者为准）之前完成，先前治疗的毒性必须已恢复到合格水平。 放射治疗必须在开始治疗前 >= 1 周完成。 局部病变的射频消融 (RFA) 应该在开始治疗前 >= 1 周进行。 所有与辐射相关的毒性必须已解决至 < 2 级。

  • 允许在第 1 组的疾病进展和交叉到联合治疗组（第 2-7 组）之间进行姑息性放疗，前提是有 >= 1 周的清除期并且任何放疗毒性已消退至 < 2 级
  • 任何一组的患者都可以接受姑息性放疗或局部区域消融治疗并继续进行研究，前提是辐射未递送至目标病灶并且患者根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 没有出现肿瘤进展
• 全身性免疫刺激剂（包括但不限于干扰素-α或白细胞介素-2）的治疗必须在首次给药 durvalumab 前至少 6 周完成。
• 体重 > 30 公斤。

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者（HIV1/2 抗体阳性）患者如果满足以下所有资格要求，即可参加：

  • 他们必须接受抗逆转录病毒治疗，并有证据表明在过去 6 个月内至少有两次检测不到同一治疗的病毒载量；最近检测不到的病毒载量必须在过去 12 周内。

  • 他们必须在过去 6 个月内使用相同的抗逆转录病毒疗法获得 CD4 计数 >= 250 个细胞/uL，并且在过去 2 年内 CD4 计数不得 < 200 个细胞/uL，除非它被认为与化疗有关-诱导的骨髓抑制。

    • 对于在过去 6 个月内接受过化疗的患者，化疗期间 CD4 计数 < 250 个细胞/uL 是允许的，只要在同一化疗期间检测不到病毒载量即可。
  • 他们必须在注册后 28 天内检测不到病毒载量和 CD4 计数 >= 250 个细胞/uL。
  • 他们目前不得接受机会性感染的预防性治疗，并且在过去 6 个月内不得有机会性感染。

  • 对 HIV 感染者的监测应包括：

    • 病毒载量和 CD4 每 8-10 周计数一次。
• 靶向药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 选择与 durvalumab 联合使用的细胞毒性药物会对人类生育力和妊娠产生不利影响。 出于这些原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前在研究参与期间和最后一剂研究药物后的 6 个月内使用高效避孕措施。
• 由于哺乳期婴儿可能存在继发于使用这些药物治疗母亲的不良事件的风险，因此在患者接受本试验期间以及最后一次研究药物给药后 6 个月内应停止母乳喂养。
• 患者在参与本研究期间或在最后一次研究药物给药后至少 90 天内应愿意不献血。
• 入组时左心室射血分数大于 50% 或超声心动图 (ECHO) 的机构正常下限（仅限入组第 3 组的患者）。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 之前接受检查点抑制剂治疗并因严重不良事件停药的患者被排除在外。 既往接受过 CTLA-4 抑制剂治疗且未发生严重不良事件的患者符合所有组的条件。 既往接受过 PD-L1/PD-1 抑制剂治疗且未发生严重不良事件的患者被排除在 durvalumab 单药治疗组之外，但有资格接受联合化疗。
• 患有胰腺癌、前列腺癌或微卫星稳定 (MSS) 结直肠癌或存在临床证据表明单药抑制 PD-L1/PD-1 活性最小的其他组织学的患者将不会接受单药 durvalumab，但可能有资格接受这种药物和化疗（第 2-7 组）。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。 参加其他试验的患者只要不再接受研究治疗也符合资格。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎（憩室病除外）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]。 以下是例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 特发性肺纤维化、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（如肺炎）病史 闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等），或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎的证据。 患有活动性结核病 (TB) 的患者也被排除在外。

• 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或糖皮质激素等效剂量的另一种类固醇
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 在开始 durvalumab 治疗前或完成 durvalumab 治疗后 30 天内，患者不应接种减毒活疫苗。
• 有癫痫病史的患者将不符合资格，除非他们没有癫痫发作或服用稳定剂量的抗癫痫药并且 4 周内没有癫痫发作，在这种情况下他们将符合资格。 服用酶诱导抗惊厥药（即卡马西平、磷苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮）的患者仅符合第 1 组（durvalumab 单一疗法）和第 2 组（durvalumab + 吉西他滨）的资格。
• 由于可能发生危及生命的相互作用，接受华法林治疗的患者不符合第 4 组（卡培他滨）的资格。 如果在监测国际标准化比值 (INR) 方面提高警惕，服用华法林的患者有资格参加另一组
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于会限制研究要求依从性的精神疾病/社会状况、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、过去 6 个月内的心肌梗死、侵袭性真菌感染或活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染、肝病如肝硬化、失代偿性肝病以及活动性和慢性肝炎（即可量化的乙型肝炎病毒 [HBV]-脱氧核糖核酸 [DNA] 和/或乙型肝炎表面抗原阳性 [ HbsAg]、可量化的 HCV-核糖核酸 [RNA]），没有资格参加。 仅对肝细胞癌 (HCC) 患者进行 HBV-DNA 和 HCV-RNA 检测是强制性的；只有在有临床指征时，才会进行乙型肝炎或其他感染资格检测
• 对人源化单克隆抗体有≥2 次输注反应或过敏反应的病史。 例外：如果有证据表明恢复了先前的预先用药治疗而没有任何级别的输注反应复发，则对检查点抑制剂有 2 级输注反应史的患者可能符合条件；那些患者应该接受与第一剂和随后的 durvalumab 剂量相同的术前药物治疗
• 原发性免疫缺陷病史。
• 同种异体器官移植史。