Durvalumab i kombination med kemoterapi vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer (DURVA+-studie)

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt dokumenterade metastaserande eller lokalt avancerade (ej mottagliga för kirurgi) solida tumörer vars sjukdom har fortskridit efter minst en linje av standardterapi och/eller ingen standardbehandling existerar som har visat sig förlänga överlevnaden.

  • Om anti-PD-1 eller något av de 6 kemoterapimedlen är standardbehandling, skulle tidigare behandling med medlet inte krävas.

• Patienten måste ha en tumör som kan biopsi och vara villig att genomgå en tumörbiopsi.

  • Snabbfryst vävnad som samlats in som en del av en annan studie eller från en procedur utförd på grund av medicinsk nödvändighet kan vara acceptabel som baslinjeprov om proverna samlades in inom 3 månader före registreringen och patienten inte har fått någon undersöknings- eller målinriktad behandling sedan dess. .
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT) skanna.
• Patienter med benmetastaser eller hyperkalcemi på intravenös bisfosfonatbehandling, denosumab eller liknande medel är berättigade att delta och kan fortsätta denna behandling. Patienter med prostatacancer kan fortsätta luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister eller antagonister.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2.
• Absolut neutrofilantal >= 1 000/uL (mcL).
• Blodplättar >= 100 000/ul (mcL).

• Total bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns.

  • Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilbert-syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som till övervägande del är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas efter bedömning av huvudforskaren (PI), studieordföranden eller deras utsedda. .
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell övre normalgräns, eller upp till 5 x övre normalgräns (ULN) ) om levermetastaser finns.
• Beräknat kreatininclearance > 40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln

• All tidigare systemisk behandling (inklusive checkpoint-hämmare) eller större operation måste ha genomförts >= 3 veckor (> 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) eller 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är kortast, innan inskrivning enligt protokoll, och toxicitet från tidigare behandling måste ha återhämtat sig till behörighetsnivåer. Strålbehandling måste ha avslutats >= 1 vecka innan behandlingen påbörjas. Radiofrekvensablation (RFA) av lokaliserade lesioner bör ha utförts >= 1 vecka innan behandling påbörjas. All strålningsrelaterad toxicitet måste ha lösts till < grad 2.

  • Palliativ strålbehandling är tillåten mellan sjukdomsprogression på arm 1 och övergång till en kombinationsterapiarm (arm 2-7), förutsatt att det finns en tvättperiod på >= 1 vecka och eventuell toxicitet från strålning har avtagit till < grad 2
  • Patienter på vilken arm som helst kan få palliativ strålbehandling eller lokoregional ablativ terapi och förbli i studien, förutsatt att strålningen inte levereras till målskadan och att patienten inte har tumörprogression enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon-alfa eller interleukin-2) måste ha avslutats minst 6 veckor före den första dosen av durvalumab.
• Kroppsvikt > 30 kg.

• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade (HIV1/2 antikroppspositiva) patienter kan delta om de uppfyller alla följande behörighetskrav:

  • De måste vara på en antiretroviral regim med bevis för minst två odetekterbara virusmängder under de senaste 6 månaderna på samma regim; den senaste odetekterbara virusmängden måste vara inom de senaste 12 veckorna.

  • De måste ha ett CD4-antal >= 250 celler/uL under de senaste 6 månaderna på samma antiretrovirala regim och får inte ha haft ett CD4-antal < 200 celler/uL under de senaste 2 åren, såvida det inte ansågs vara relaterat till kemoterapi -inducerad benmärgsdämpning.

    • För patienter som har fått kemoterapi under de senaste 6 månaderna är ett CD4-antal < 250 celler/uL under kemoterapi tillåtet så länge som virusmängder inte kunde upptäckas under samma kemoterapi.
  • De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal >= 250 celler/uL inom 28 dagar efter registreringen.
  • De får inte för närvarande få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna.

  • Övervakning av HIV-infekterade patienter bör inkludera:

    • Viral belastning och CD4 räknas var 8-10:e vecka.
• Effekterna av målinriktade medel på det växande mänskliga fostret är okända. De cellgifter som väljs för kombination med durvalumab påverkar mänsklig fertilitet och graviditet negativt. Av dessa skäl måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda högeffektiva preventivmedel innan studiestart under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter den sista dosen av ett studieläkemedel.
• Eftersom det kan finnas en risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa medel, bör amning avbrytas medan patienten är på denna prövning och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Patienter bör vara villiga att inte donera blod medan de deltar i denna studie eller under minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion större än 50 % eller den institutionella nedre normalgränsen genom ekokardiografi (ECHO) vid inträde (patienter som registrerar sig endast på arm 3).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare fått behandling med en checkpoint-hämmare och som tagits bort från läkemedel för allvarliga biverkningar är exkluderade. Patienter som tidigare haft behandling med CTLA-4-hämmare och som inte upplevt allvarliga biverkningar är kvalificerade för alla armar. Patienter som tidigare fått behandling med PD-L1/PD-1-hämmare och som inte upplevt allvarliga biverkningar är uteslutna från monoterapiarmen med durvalumab men är berättigade till kemoterapikombinationerna.
• Patienter med cancer i bukspottkörteln, prostatacancer eller mikrosatellitstabil (MSS) kolorektal cancer, eller andra histologier där det finns kliniska bevis för att hämning av PD-L1/PD-1 med ett läkemedel har minimal aktivitet, kommer inte att få enbart durvalumab men kan vara kvalificerad att få detta medel med kemoterapi (arm 2-7).
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Patienter som får andra undersökningsmedel. Patienter på andra prövningar kommer att vara berättigade så länge de inte längre får studiebehandling.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit (med undantag för divertikulos), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, gravinflammation reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]. Följande är undantag:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Anamnes med idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) scanning. Patienter med aktiv tuberkulos (TB) är också uteslutna.

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller glukokortikoidekvivalent dos av en annan steroid
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Patienter ska inte vaccineras med levande försvagade vacciner inom 30 dagar före start eller efter avslutad behandling med durvalumab.
• Patienter som har en historia av anfall kommer inte att vara berättigade, såvida de antingen inte har haft anfall eller har varit på stabila doser av anti-anfallsmedicin och inte haft några anfall på 4 veckor, i vilket fall de kommer att vara berättigade. Patienter som tar enzyminducerande antikonvulsiva medel (d.v.s. karbamazepin, fosfenytoin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon) kommer endast att vara berättigade till arm 1 (durvalumab monoterapi) och arm 2 (durvalumab + gemcitabin).
• Patienter som får warfarin är inte kvalificerade för arm 4 (capecitabin) på grund av risken för livshotande interaktioner. Patienter på warfarin är berättigade att skriva in sig i en av de andra armarna förutsatt att det finns ökad vaksamhet med avseende på övervakning av internationell normaliserad ratio (INR)
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, invasiva svampinfektioner eller aktiva (akut eller kronisk) eller okontrollerad allvarlig infektion, leversjukdom såsom skrumplever, dekompenserad leversjukdom och aktiv och kronisk hepatit (d.v.s. kvantifierbar hepatit B-virus [HBV]-deoxiribonukleinsyra [DNA] och/eller positivt hepatit B-ytantigen [ HbsAg], kvantifierbar HCV-ribonukleinsyra [RNA]), är inte berättigade att delta. Testning för HBV-DNA och HCV-RNA kommer endast att vara obligatoriskt för patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC); testning för hepatit B eller andra infektioner för kvalificering kommer endast att utföras om det är kliniskt indicerat
• Historik med grad >= 2 infusionsreaktioner eller allergiska reaktioner mot humaniserade monoklonala antikroppar. Undantag: patienter med en historia av grad 2-infusionsreaktioner på checkpoint-hämmare kan vara berättigade om återupptagande av tidigare terapier med premedicineringar har dokumenterats utan återkommande infusionsreaktioner av någon grad; dessa patienter ska få samma premedicineringar som de första och efterföljande doserna av durvalumab
• Historik av primär immunbrist.
• Historik om allogen organtransplantation.