Durvalumabe em Combinação com Quimioterapia no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados, (Estudo DURVA+)

Critério de inclusão:

• Pacientes com tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados documentados histologicamente (não passíveis de cirurgia) cuja doença progrediu seguindo pelo menos uma linha de terapia padrão e/ou nenhum padrão de tratamento existe que tenha demonstrado prolongar a sobrevida.

  • Se anti-PD-1 ou um dos 6 agentes quimioterápicos for o tratamento padrão, a terapia anterior com o agente não será necessária.

• O paciente deve ter um tumor passível de biópsia e estar disposto a se submeter a uma biópsia do tumor.

  • O tecido congelado por flash coletado como parte de outro estudo ou de um procedimento realizado devido à necessidade médica pode ser aceitável como amostra de linha de base se as amostras foram coletadas dentro de 3 meses antes do registro e o paciente não recebeu nenhum tratamento investigativo ou direcionado desde então .
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral Varredura.
• Pacientes com metástases ósseas ou hipercalcemia em tratamento com bisfosfonato intravenoso, denosumabe ou agentes similares são elegíveis para participar e podem continuar este tratamento. Pacientes com câncer de próstata podem continuar agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH).
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/uL (mcL).
• Plaquetas >= 100.000/uL (mcL).

• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior da normalidade institucional.

  • Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas a critério do investigador principal (PI), presidente do estudo ou seu designado .
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal, ou até 5 x limite superior do normal (LSN) ) se houver metástases hepáticas.
• Depuração de creatinina calculada > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault

• Qualquer terapia sistêmica anterior (incluindo inibidores de checkpoint) ou cirurgia de grande porte deve ter sido concluída >= 3 semanas (> 6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) ou 5 meias-vidas do agente, o que for menor, antes da inscrição no protocolo, e a toxicidade do tratamento anterior deve ter recuperado para os níveis de elegibilidade. A radioterapia deve ter sido concluída >= 1 semana antes do início do tratamento. A ablação por radiofrequência (RFA) de lesões localizadas deve ter sido realizada >= 1 semana antes do início do tratamento. Toda toxicidade relacionada à radiação deve ser resolvida para < grau 2.

  • A radioterapia paliativa é permitida entre a progressão da doença no braço 1 e a transição para um braço de terapia combinada (braços 2-7), desde que haja um período de washout >= 1 semana e qualquer toxicidade da radiação tenha resolvido para < grau 2
  • Os pacientes em qualquer braço podem receber radioterapia paliativa ou terapia ablativa locorregional e permanecer no estudo, desde que a radiação não seja entregue à lesão alvo e o paciente não tenha progressão do tumor por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
• O tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon-alfa ou interleucina-2) deve ser concluído pelo menos 6 semanas antes da primeira dose de durvalumabe.
• Peso corporal > 30 kg.

• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos positivos para HIV 1/2) podem participar se atenderem a todos os seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Devem estar em regime antirretroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses neste mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas.

  • Eles devem ter uma contagem de CD4 >= 250 células/uL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema anti-retroviral e não devem ter uma contagem de CD4 < 200 células/uL nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado à quimioterapia supressão da medula óssea induzida.

    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/uL durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia.
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/uL dentro de 28 dias após a inscrição.
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses.

  • O monitoramento de pacientes infectados pelo HIV deve incluir:

    • Carga viral e contagem de CD4 a cada 8-10 semanas.
• Os efeitos dos agentes direcionados no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os agentes citotóxicos escolhidos para combinação com durvalumabe afetam adversamente a fertilidade e a gestação humanas. Por essas razões, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz antes da entrada no estudo durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose de um medicamento do estudo.
• Como pode haver risco de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes, a amamentação deve ser descontinuada enquanto a paciente estiver neste estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Os pacientes devem estar dispostos a não doar sangue durante a participação neste estudo ou por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo superior a 50% ou o limite inferior institucional do normal por ecocardiografia (ECO) na entrada (pacientes inscritos apenas no braço 3).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que receberam terapia anterior com um inibidor de checkpoint e foram retirados do medicamento devido a eventos adversos graves são excluídos. Os pacientes que receberam tratamento prévio com inibidores de CTLA-4 e não apresentaram eventos adversos graves são elegíveis para todos os braços. Os pacientes que tiveram tratamento anterior com inibidores de PD-L1/PD-1 e não apresentaram eventos adversos graves são excluídos do braço de monoterapia com durvalumabe, mas são elegíveis para as combinações de quimioterapia.
• Pacientes com câncer de pâncreas, câncer de próstata ou câncer colorretal estável por microssatélite (MSS) ou outras histologias em que existam evidências clínicas de que a inibição de agente único de PD-L1/PD-1 tem atividade mínima não receberão durvalumabe de agente único, mas podem ser elegíveis para receber este agente com quimioterapia (Arms 2-7).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental. Os pacientes em outros ensaios serão elegíveis, desde que não estejam mais recebendo o tratamento do estudo.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite (com exceção de diverticulose), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]. As seguintes são exceções:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (p. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem. Pacientes com tuberculose ativa (TB) também são excluídos.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de glicocorticóide de outro esteróide
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Os pacientes não devem ser vacinados com vacinas vivas atenuadas 30 dias antes do início ou após a conclusão do tratamento com durvalumabe.
• Pacientes com histórico de convulsões não serão elegíveis, a menos que não tenham tido convulsões ou estejam tomando doses estáveis ​​de medicamentos anticonvulsivantes e não tenham tido convulsões por 4 semanas, caso em que serão elegíveis. Os pacientes que tomam anticonvulsivantes indutores de enzimas (ou seja, carbamazepina, fosfenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona) serão elegíveis apenas para o Grupo 1 (monoterapia com durvalumabe) e Grupo 2 (durvalumabe + gencitabina).
• Os pacientes que recebem varfarina não são elegíveis para o braço 4 (capecitabina) devido ao potencial de interações com risco de vida. Os pacientes em uso de varfarina são elegíveis para se inscrever em um dos outros braços, desde que haja maior vigilância em relação ao monitoramento da razão normalizada internacional (INR)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, infecções fúngicas invasivas ou atividade (aguda ou crônica) ou infecção grave descontrolada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite ativa e crônica (ou seja, vírus da hepatite B quantificável [HBV]-ácido desoxirribonucléico [DNA] e/ou antígeno de superfície da hepatite B positivo [ HbsAg], HCV-ácido ribonucleico [RNA] quantificável), não são elegíveis para participar. O teste para HBV-DNA e HCV-RNA será obrigatório apenas para pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC); testes para hepatite B ou outras infecções para elegibilidade serão realizados somente se clinicamente indicado
• Histórico de reações à infusão de grau >= 2 ou reações alérgicas a anticorpos monoclonais humanizados. Exceção: pacientes com histórico de reações à infusão de grau 2 a inibidores do checkpoint podem ser elegíveis se a retomada de terapias anteriores com pré-medicação tiver sido documentada sem recorrência de reações à infusão de qualquer grau; esses pacientes devem receber os mesmos pré-medicamentos com a primeira dose e as subsequentes de durvalumabe
• História de imunodeficiência primária.
• História do transplante alogênico de órgãos.