Дурвалумаб в комбинации с химиотерапией при лечении пациентов с запущенными солидными опухолями (исследование DURVA+)

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденными метастатическими или местно-распространенными (не поддающимися хирургическому вмешательству) солидными опухолями, у которых заболевание прогрессировало после хотя бы одной линии стандартной терапии и/или не существует стандарта лечения, который, как было показано, продлевает выживаемость.

  • Если анти-PD-1 или один из 6 химиотерапевтических агентов является стандартом лечения, предшествующая терапия этим агентом не требуется.

• Пациент должен иметь опухоль, поддающуюся биопсии, и быть готовым пройти биопсию опухоли.

  • Мгновенно замороженная ткань, собранная в рамках другого исследования или в результате процедуры, выполненной по медицинским показаниям, может быть приемлемой в качестве базового образца, если образцы были собраны в течение 3 месяцев до регистрации и с тех пор пациент не получал никакого исследовательского или целевого лечения. .
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо записать), >= 20 мм с помощью обычных методов или >= 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ). сканирование.
• Пациенты с метастазами в кости или гиперкальциемией, получающие внутривенное лечение бисфосфонатами, деносумабом или аналогичными препаратами, имеют право на участие и могут продолжать это лечение. Пациенты с раком предстательной железы могут продолжать прием агонистов или антагонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл (мкл).
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (мкл).

• Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы.

  • Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только по усмотрению главного исследователя (PI), научного руководителя или назначенного ими лица. .
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3-кратного увеличения установленного верхнего предела нормы или до 5-кратного превышения верхнего предела нормы (ВГН). ) при наличии метастазов в печень.
• Расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта

• Любая предыдущая системная терапия (включая ингибиторы контрольных точек) или обширная операция должны быть завершены >= 3 недель (> 6 недель для нитромочевины или митомицина С) или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что короче, до включения в протокол, и токсичность от предшествующего лечения должна была восстановиться до приемлемого уровня. Лучевая терапия должна быть завершена >= за 1 неделю до начала лечения. Радиочастотная абляция (РЧА) локализованных поражений должна быть выполнена >= за 1 неделю до начала лечения. Вся токсичность, связанная с радиацией, должна быть снижена до < степени 2.

  • Паллиативная лучевая терапия разрешена между прогрессированием заболевания в группе 1 и переходом на группу комбинированной терапии (группы 2–7) при условии, что период вымывания составляет >= 1 недели, а любая токсичность от облучения уменьшилась до < степени 2.
  • Пациенты на любой руке могут получать паллиативную лучевую терапию или местно-регионарную абляционную терапию и оставаться в исследовании при условии, что излучение не доходит до целевого очага и у пациента нет прогрессии опухоли по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон-альфа или интерлейкин-2) должно быть завершено не менее чем за 6 недель до введения первой дозы дурвалумаба.
• Масса тела > 30 кг.

• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ1/2), могут участвовать, если они отвечают всем следующим требованиям приемлемости:

  • Они должны получать антиретровирусную терапию с доказательствами как минимум двух случаев неопределяемой вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев на этой же схеме; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель.

  • У них должно быть количество CD4 >= 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев, получающих тот же антиретровирусный режим, и количество CD4 не должно быть < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с химиотерапией. -индуцированное угнетение костного мозга.

    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешен уровень CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 28 дней после регистрации.
  • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев.

  • Мониторинг ВИЧ-инфицированных пациентов должен включать:

    • Вирусная нагрузка и CD4 подсчитываются каждые 8-10 недель.
• Воздействие таргетных агентов на развивающийся плод человека неизвестно. Цитотоксические агенты, выбранные для комбинации с дурвалумабом, неблагоприятно влияют на фертильность человека и беременность. По этим причинам женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции до включения в исследование в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Поскольку может существовать риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, пока пациентка находится в этом испытании, и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты должны быть готовы не сдавать кровь во время участия в этом исследовании или в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Фракция выброса левого желудочка более 50 % или нижний предел установленной нормы по данным эхокардиографии (ЭХО) при поступлении (пациенты, включенные только в группу 3).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Исключаются пациенты, ранее получавшие терапию ингибитором контрольной точки и прекратившие прием препарата в связи с серьезными нежелательными явлениями. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором CTLA-4 и не имевшие серьезных нежелательных явлений, подходят для включения во все группы. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором PD-L1/PD-1 и не имевшие серьезных нежелательных явлений, исключаются из группы монотерапии дурвалумабом, но имеют право на комбинированную химиотерапию.
• Пациенты с раком поджелудочной железы, раком предстательной железы или микросателлитно-стабильным (МСС) колоректальным раком или другими гистологическими изменениями, у которых имеются клинические данные о том, что однокомпонентное ингибирование PD-L1/PD-1 имеет минимальную активность, не будут получать однокомпонентное дурвалумаб, но могут быть право на получение этого агента с химиотерапией (группы 2-7).
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты. Пациенты, участвующие в других исследованиях, будут иметь право на участие, если они больше не получают исследуемое лечение.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит (за исключением дивертикулеза), системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]. Ниже приведены исключения:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз, пневмонит (включая медикаментозный), организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония и т. д.) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) также исключены.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Ниже приведены исключения:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или глюкокортикоидов, эквивалентных дозе другого стероида.
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Пациентов не следует вакцинировать живыми аттенуированными вакцинами в течение 30 дней до начала или после завершения лечения дурвалумабом.
• Пациенты, у которых в анамнезе были судороги, не будут соответствовать критериям, за исключением случаев, когда у них либо не было судорог, либо они принимали стабильные дозы противосудорожных препаратов и у них не было судорог в течение 4 недель, и в этом случае они будут соответствовать критериям. Пациенты, принимающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты (например, карбамазепин, фосфенитоин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон), будут иметь право только на группу 1 (монотерапия дурвалумабом) и группу 2 (дурвалумаб + гемцитабин).
• Пациенты, получающие варфарин, не подходят для участия в группе 4 (капецитабин) из-за возможности опасных для жизни взаимодействий. Пациенты, принимающие варфарин, могут быть включены в одну из других групп при условии повышенной бдительности в отношении мониторинга международного нормализованного отношения (МНО).
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, инфаркт миокарда в последние 6 месяцев, инвазивные грибковые инфекции или активную (острая или хроническая) или неконтролируемая тяжелая инфекция, заболевание печени, такое как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, а также активный и хронический гепатит (т. HbsAg], поддающийся количественному определению HCV-рибонуклеиновая кислота [РНК]), не имеют права участвовать. Тестирование на ДНК ВГВ и РНК ВГС будет обязательным только для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК); тестирование на гепатит В или другие инфекции для соответствия требованиям будет проводиться только по клиническим показаниям.
• Инфузионные реакции >= 2 степени или аллергические реакции на гуманизированные моноклональные антитела в анамнезе. Исключение: пациенты с инфузионными реакциями 2-й степени на ингибиторы контрольных точек в анамнезе могут иметь право на участие, если документально подтверждено возобновление предшествующей терапии премедикаментами без рецидивов инфузионных реакций любой степени; эти пациенты должны получать одни и те же препараты для премедикации с первой и последующими дозами дурвалумаба.
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История аллогенной трансплантации органов.