Durvalumabi yhdistelmänä kemoterapian kanssa pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoidossa (DURVA+-tutkimus)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on histologisesti dokumentoituja etäpesäkkeitä tai paikallisesti edenneitä (leikkaukseen soveltumattomia) kiinteitä kasvaimia, joiden sairaus on edennyt vähintään yhden vakiohoidon jälkeen ja/tai ei ole olemassa standardihoitoa, jonka on osoitettu pidentävän eloonjääntiä.

  • Jos anti-PD-1 tai yksi kuudesta kemoterapia-aineesta on hoidon standardi, aikaisempaa hoitoa aineella ei tarvita.

• Potilaalla on oltava kasvain, joka voidaan tehdä biopsialla, ja hänen on oltava valmis kasvaimen biopsiaan.

  • Osana toista tutkimusta tai lääketieteellisestä syystä suoritetusta toimenpiteestä kerätty pikapakastettu kudos voi olla hyväksyttävä perusnäytteeksi, jos näytteet on otettu 3 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä eikä potilas ole saanut minkäänlaista tutkimusta tai kohdennettua hoitoa sen jälkeen. .
• Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin kirjattava halkaisija) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT) skannata.
• Potilaat, joilla on luumetastaaseja tai hyperkalsemiaa, jotka saavat suonensisäistä bisfosfonaattihoitoa, denosumabia tai vastaavia aineita, voivat osallistua ja voivat jatkaa tätä hoitoa. Eturauhassyöpäpotilaat voivat jatkaa luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistien tai antagonistien käyttöä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/uL (mcl).
• Verihiutaleet >= 100 000/ul (mcl).

• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja.

  • Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain päätutkijan, tutkimusjohtajan tai heidän nimeämänsä harkinnan mukaan. .
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x normaalin yläraja tai jopa 5 x normaalin yläraja (ULN) ), jos maksametastaaseja esiintyy.
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla

• Kaikki aiempi systeeminen hoito (mukaan lukien tarkistuspisteen estäjät) tai suuri leikkaus on oltava suoritettu yli 3 viikkoa (> 6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen protokollaan kirjaamista, ja aikaisemman hoidon toksisuuden on oltava palautunut kelpoisuustasolle. Sädehoidon on oltava päättynyt >= 1 viikko ennen hoidon aloittamista. Paikallisten leesioiden radiotaajuusablaatio (RFA) olisi pitänyt tehdä >= 1 viikko ennen hoidon aloittamista. Kaiken säteilyyn liittyvän myrkyllisyyden on hävinnyt < asteeseen 2.

  • Palliatiivinen sädehoito on sallittu taudin etenemisen välissä haarassa 1 ja siirtyessä yhdistelmähoitoon (haarat 2-7), mikäli huuhtoutumisjakso on >= 1 viikko ja mikä tahansa säteilyn aiheuttama toksisuus on hävinnyt < asteeseen 2
  • Minkä tahansa käsivarren potilaat voivat saada palliatiivista sädehoitoa tai paikallista ablatiivista hoitoa ja jatkaa tutkimuksia edellyttäen, että säteilyä ei kuljeteta kohdevaurioon eikä potilaalla ole kasvaimen etenemistä kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) mukaan.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni-alfa tai interleukiini-2) on oltava päättynyt vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä durvalumabiannosta.
• ruumiinpaino > 30 kg.

• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet (HIV1/2-vasta-ainepositiiviset) potilaat voivat osallistua, jos he täyttävät kaikki seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on saatava antiretroviraalinen hoito, jossa on todisteita vähintään kahdesta havaitsemattomasta viruskuormasta viimeisten 6 kuukauden aikana samalla hoito-ohjelmalla; viimeisimmän havaitsemattoman viruskuorman on oltava viimeisten 12 viikon sisällä.

  • Heidän CD4-määrän on oltava >= 250 solua/ul viimeisten 6 kuukauden aikana samalla antiretroviraalisella hoito-ohjelmalla, eikä heillä ole ollut CD4-määrän < 200 solua/ul viimeisten 2 vuoden aikana, ellei sen katsota liittyvän kemoterapiaan. -indusoitu luuydinsuppressio.

    • Potilaille, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisen 6 kuukauden aikana, CD4-määrä < 250 solua/ul kemoterapian aikana on sallittu niin kauan kuin viruskuormia ei voida havaita saman kemoterapian aikana.
  • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä >= 250 solua/uL 28 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
  • He eivät saa tällä hetkellä saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistiseen infektioon eikä heillä saa olla ollut opportunistista infektiota viimeisten 6 kuukauden aikana.

  • HIV-tartunnan saaneiden potilaiden seurantaan tulee kuulua:

    • Viruskuorma ja CD4-määrä 8-10 viikon välein.
• Kohdennettujen aineiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Durvalumabin yhdistelmään valitut sytotoksiset aineet vaikuttavat haitallisesti ihmisen hedelmällisyyteen ja raskauteen. Näistä syistä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Koska imeväisillä saattaa olla haittatapahtumien riski äidin hoidosta näillä aineilla, imettäminen on lopetettava, kun potilas on tässä tutkimuksessa ja 6 kuukauden ajaksi viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Potilaiden tulee olla valmiita olemaan luovuttamatta verta osallistuessaan tähän tutkimukseen tai vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Vasemman kammion ejektiofraktio yli 50 % tai laitoksen normaalin alaraja kaikukardiografialla (ECHO) tulohetkellä (vain haaraan 3 ilmoittautuvat potilaat).
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa tarkistuspisteen estäjillä ja joilta lääke on poistettu vakavien haittatapahtumien vuoksi, suljetaan pois. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin CTLA-4-inhibiittorihoitoa ja joilla ei ole esiintynyt vakavia haittavaikutuksia, ovat kelvollisia kaikkiin ryhmiin. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PD-L1/PD-1-inhibiittorihoitoa ja joilla ei ole esiintynyt vakavia haittavaikutuksia, suljetaan durvalumabimonoterapiahaaran ulkopuolelle, mutta he ovat kelvollisia kemoterapiayhdistelmiin.
• Potilaat, joilla on haimasyöpä, eturauhassyöpä tai mikrosatelliittistabiili (MSS) kolorektaalisyöpä tai muu histologia, jossa on kliinistä näyttöä siitä, että PD-L1/PD-1:n yhden aineen esto vaikuttaa vain vähän, eivät saa durvalumabia yksinään, mutta ne voivat saada jotka ovat oikeutettuja saamaan tätä ainetta kemoterapian yhteydessä (käsivarret 2-7).
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita. Muissa tutkimuksissa olevat potilaat ovat kelpoisia niin kauan kuin he eivät enää saa tutkimushoitoa.

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti (lukuun ottamatta divertikuloosia), systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]. Seuraavat ovat poikkeuksia:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (myös lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (TB), eivät myös sisälly.

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai glukokortikoidiekvivalenttiannosta toista steroidia
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Potilaita ei tule rokottaa elävillä heikennetyillä rokotteilla 30 päivää ennen durvalumabihoidon aloittamista tai sen jälkeen.
• Potilaat, joilla on ollut kouristuskohtauksia, eivät ole tukikelpoisia, elleivät he ole saaneet kohtauksia tai he ovat saaneet vakaita annoksia kouristuslääkettä eikä heillä ole ollut kohtauksia neljään viikkoon, jolloin he ovat kelvollisia. Potilaat, jotka käyttävät entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja (eli karbamatsepiinia, fosfenytoiinia, okskarbatsepiinia, fenobarbitaalia, fenytoiinia, primidonia), ovat oikeutettuja vain ryhmään 1 (durvalumabimonoterapia) ja ryhmään 2 (durvalumabi + gemsitabiini).
• Potilaat, jotka saavat varfariinia, eivät ole oikeutettuja haaraan 4 (kapesitabiini), koska ne voivat aiheuttaa hengenvaarallisia yhteisvaikutuksia. Varfariinia saavat potilaat voivat ilmoittautua johonkin muuhun haaraan, mikäli kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) seurantaa valvotaan entistä enemmän.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, invasiiviset sieni-infektiot tai aktiiviset (akuutti tai krooninen) tai hallitsematon vakava infektio, maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus ja aktiivinen ja krooninen hepatiitti (eli kvantifioitavissa oleva hepatiitti B -virus [HBV] -deoksiribonukleiinihappo [DNA] ja/tai positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni HbsAg], kvantifioitavissa oleva HCV-ribonukleiinihappo [RNA]), eivät ole oikeutettuja osallistumaan. HBV-DNA:n ja HCV-RNA:n testaus on pakollista vain potilaille, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma (HCC). hepatiitti B:n tai muiden infektioiden kelpoisuustestit suoritetaan vain, jos se on kliinisesti aiheellista
• Aiemmat >= 2-asteiset infuusioreaktiot tai allergiset reaktiot humanisoiduille monoklonaalisille vasta-aineille. Poikkeus: potilaat, joilla on ollut 2. asteen infuusioreaktioita tarkistuspisteen estäjiin, voivat olla kelvollisia, jos aiempien hoitojen jatkaminen esilääkkeillä on dokumentoitu ilman minkään asteen infuusioreaktioiden uusiutumista; näiden potilaiden tulee saada samat esilääkkeet ensimmäisen ja sitä seuraavien durvalumabi-annosten kanssa
• Primaarisen immuunipuutoksen historia.
• Allogeenisen elinsiirron historia.