Durvalumab en association avec une chimiothérapie dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées (étude DURVA+)

Critère d'intégration:

• Patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou localement avancées (ne pouvant pas être opérées) documentées histologiquement dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement standard et/ou il n'existe aucun traitement standard dont il a été démontré qu'il prolonge la survie.

  • Si l'anti-PD-1 ou l'un des 6 agents de chimiothérapie est la norme de soins, un traitement préalable avec l'agent ne serait pas nécessaire.

• Le patient doit avoir une tumeur susceptible d'être biopsiée et être disposé à subir une biopsie tumorale.

  • Les tissus congelés instantanément prélevés dans le cadre d'une autre étude ou d'une procédure effectuée en raison d'une nécessité médicale peuvent être acceptables comme échantillon de référence si les échantillons ont été prélevés dans les 3 mois précédant l'inscription et que le patient n'a reçu aucun traitement expérimental ou ciblé depuis ce temps. .
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec la tomodensitométrie en spirale (CT) analyse.
• Les patients présentant des métastases osseuses ou une hypercalcémie sous traitement par bisphosphonate intraveineux, dénosumab ou agents similaires sont éligibles pour participer et peuvent poursuivre ce traitement. Les patients atteints d'un cancer de la prostate peuvent continuer à prendre des agonistes ou des antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 000/uL (mcL).
• Plaquettes >= 100 000/uL (mcL).

• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale.

  • Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'à la discrétion de l'investigateur principal (PI), du directeur de l'étude ou de leur délégué .
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale, ou jusqu'à 5 x limite supérieure de la normale (LSN ) si des métastases hépatiques sont présentes.
• Clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault

• Tout traitement systémique antérieur (y compris les inhibiteurs de points de contrôle) ou chirurgie majeure doit avoir été effectué >= 3 semaines (> 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus courte, avant l'inscription au protocole, et la toxicité d'un traitement antérieur doit être revenue aux niveaux d'éligibilité. La radiothérapie doit avoir été terminée >= 1 semaine avant le début du traitement. L'ablation par radiofréquence (RFA) des lésions localisées doit avoir été effectuée >= 1 semaine avant le début du traitement. Toute toxicité liée aux rayonnements doit avoir été résolue à < grade 2.

  • La radiothérapie palliative est autorisée entre la progression de la maladie dans le bras 1 et le passage à un bras de thérapie combinée (bras 2 à 7), à condition qu'il y ait une période de sevrage >= 1 semaine et que toute toxicité due aux rayonnements soit passée à < grade 2
  • Les patients de n'importe quel bras peuvent recevoir une radiothérapie palliative ou une thérapie ablative loco-régionale et rester à l'étude, à condition que le rayonnement ne soit pas administré à la lésion cible et que le patient ne présente pas de progression tumorale selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)
• Le traitement par des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron-alpha ou l'interleukine-2) doit avoir été terminé au moins 6 semaines avant la première dose de durvalumab.
• Poids corporel > 30 kg.

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (séropositifs pour le VIH1/2) peuvent participer s'ils remplissent toutes les conditions d'admissibilité suivantes :

  • Ils doivent suivre un régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur ce même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit être au cours des 12 dernières semaines.

  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 >= 250 cellules/uL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/uL au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié à la chimiothérapie -suppression de la moelle osseuse induite.

    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/µL pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie.
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/uL dans les 28 jours suivant l'inscription.
  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois.

  • Le suivi des patients infectés par le VIH doit inclure :

    • Charge virale et nombre de CD4 toutes les 8 à 10 semaines.
• Les effets des agents ciblés sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les agents cytotoxiques choisis en association avec le durvalumab affectent négativement la fertilité et la gestation chez l'homme. Pour ces raisons, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace avant l'entrée à l'étude pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose d'un médicament à l'étude.
• Étant donné qu'il peut y avoir un risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec ces agents, l'allaitement doit être interrompu pendant que la patiente participe à cet essai et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients doivent être disposés à ne pas donner de sang pendant leur participation à cette étude ou pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure à 50 % ou à la limite inférieure institutionnelle de la normale par échocardiographie (ECHO) à l'entrée (patients inscrits dans le bras 3 uniquement).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle et qui ont été arrêtés pour des événements indésirables graves sont exclus. Les patients qui ont déjà reçu un traitement par inhibiteur de CTLA-4 et qui n'ont pas présenté d'événements indésirables graves sont éligibles pour tous les bras. Les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de PD-L1/PD-1 et n'ayant pas présenté d'effets indésirables graves sont exclus du bras durvalumab en monothérapie, mais sont éligibles pour les combinaisons de chimiothérapies.
• Les patients atteints d'un cancer du pancréas, d'un cancer de la prostate ou d'un cancer colorectal microsatellite stable (MSS), ou d'autres histologies pour lesquelles il existe des preuves cliniques que l'inhibition en monothérapie de PD-L1/PD-1 a une activité minimale ne recevront pas de durvalumab en monothérapie, mais pourront être éligible pour recevoir cet agent avec la chimiothérapie (Bras 2-7).
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux. Les patients participant à d'autres essais seront éligibles tant qu'ils ne reçoivent plus le traitement de l'étude.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite (à l'exception de la diverticulose), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]. Voici les exceptions :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (par ex. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique, etc.), ou preuve d'une pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM). Les patients atteints de tuberculose (TB) active sont également exclus.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Voici les exceptions :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente de glucocorticoïde d'un autre stéroïde
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Les patients ne doivent pas être vaccinés avec des vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant le début ou après la fin du traitement par durvalumab.
• Les patients qui ont des antécédents de convulsions ne seront pas éligibles, sauf s'ils n'ont pas eu de convulsions ou s'ils ont reçu des doses stables de médicaments anti-épileptiques et n'ont eu aucune crise pendant 4 semaines, auquel cas ils seront éligibles. Les patients prenant des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (c.-à-d. carbamazépine, fosphénytoïne, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) ne seront éligibles que pour le bras 1 (durvalumab en monothérapie) et le bras 2 (durvalumab + gemcitabine).
• Les patients recevant de la warfarine ne sont pas éligibles pour le bras 4 (capécitabine) en raison du potentiel d'interactions potentiellement mortelles. Les patients sous warfarine sont éligibles pour s'inscrire dans l'un des autres bras à condition qu'il y ait une vigilance accrue en ce qui concerne la surveillance du rapport international normalisé (INR)
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, des infections fongiques invasives ou une maladie active (aiguë ou chronique) ou infection grave non maîtrisée, maladie du foie telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite active et chronique (c.-à-d. virus de l'hépatite B [VHB] quantifiable [ADN] et/ou antigène de surface de l'hépatite B positif [ HbsAg], quantifiable VHC-acide ribonucléique [ARN]), ne sont pas éligibles pour participer. Le dépistage de l'ADN du VHB et de l'ARN du VHC sera obligatoire pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) uniquement ; les tests de dépistage de l'hépatite B ou d'autres infections pour l'éligibilité ne seront effectués que si cela est cliniquement indiqué
• Antécédents de grade >= 2 réactions à la perfusion ou réactions allergiques aux anticorps monoclonaux humanisés. Exception : les patients ayant des antécédents de réactions de perfusion de grade 2 aux inhibiteurs de point de contrôle peuvent être éligibles si la reprise de traitements antérieurs avec des prémédications a été documentée sans récidive de réactions de perfusion de tout grade ; ces patients doivent recevoir les mêmes prémédications avec la première dose et les doses suivantes de durvalumab
• Antécédents d'immunodéficience primaire.
• Antécédents d'allogreffe d'organe.