Durvalumab in combinazione con chemioterapia nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati (studio DURVA+)

Criterio di inclusione:

• Pazienti con tumori solidi metastatici o localmente avanzati (non suscettibili di intervento chirurgico) documentati istologicamente la cui malattia è progredita dopo almeno una linea di terapia standard e/o non esiste uno standard di trattamento che abbia dimostrato di prolungare la sopravvivenza.

  • Se l'anti-PD-1 o uno dei 6 agenti chemioterapici è uno standard di cura, non sarebbe necessaria una precedente terapia con l'agente.

• Il paziente deve avere un tumore suscettibile di biopsia ed essere disposto a sottoporsi a una biopsia del tumore.

  • Il tessuto congelato flash raccolto come parte di un altro studio o da una procedura eseguita per necessità medica può essere accettabile come campione di riferimento se i campioni sono stati raccolti entro 3 mesi prima della registrazione e il paziente non ha ricevuto alcun trattamento sperimentale o mirato da quel momento .
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC) scansione.
• I pazienti con metastasi ossee o ipercalcemia in trattamento con bifosfonati per via endovenosa, denosumab o agenti simili sono idonei a partecipare e possono continuare questo trattamento. I pazienti con cancro alla prostata possono continuare ad assumere agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/uL (mcL).
• Piastrine >= 100.000/uL (mcL).

• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale.

  • Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo a discrezione del ricercatore principale (PI), presidente dello studio o loro designato .
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 volte il limite superiore della norma istituzionale o fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) ) se sono presenti metastasi epatiche.
• Clearance della creatinina calcolata > 40 ml/min con la formula di Cockcroft-Gault

• Qualsiasi precedente terapia sistemica (inclusi gli inibitori del checkpoint) o chirurgia maggiore deve essere stata completata >= 3 settimane (> 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento nel protocollo, e la tossicità del trattamento precedente deve essere tornata ai livelli di ammissibilità. La radioterapia deve essere stata completata >= 1 settimana prima dell'inizio del trattamento. L'ablazione con radiofrequenza (RFA) delle lesioni localizzate deve essere eseguita >= 1 settimana prima dell'inizio del trattamento. Tutta la tossicità correlata alle radiazioni deve essersi risolta a <grado 2.

  • La radioterapia palliativa è consentita tra la progressione della malattia nel braccio 1 e il passaggio a un braccio di terapia di combinazione (bracci 2-7), a condizione che vi sia un periodo di sospensione di >= 1 settimana e che qualsiasi tossicità da radiazioni si sia risolta a <grado 2
  • I pazienti di qualsiasi braccio possono ricevere radioterapia palliativa o terapia ablativa loco-regionale e rimanere nello studio, a condizione che la radiazione non venga erogata alla lesione bersaglio e il paziente non abbia una progressione tumorale secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)
• Il trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone-alfa o interleuchina-2) deve essere stato completato almeno 6 settimane prima della prima dose di durvalumab.
• Peso corporeo > 30 kg.

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positivi agli anticorpi HIV1/2) possono partecipare se soddisfano tutti i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere in regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane.

  • Devono avere una conta dei CD4 >= 250 cellule/uL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cellule/uL negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stata ritenuta correlata alla chemioterapia soppressione midollare indotta.

    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta di CD4 < 250 cellule/uL durante la chemioterapia, a condizione che le cariche virali non siano rilevabili durante la stessa chemioterapia.
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 >= 250 cellule/uL entro 28 giorni dall'arruolamento.
  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi.

  • Il monitoraggio per i pazienti con infezione da HIV dovrebbe includere:

    • Carica virale e conteggio dei CD4 ogni 8-10 settimane.
• Gli effetti degli agenti mirati sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Gli agenti citotossici scelti per la combinazione con durvalumab influenzano negativamente la fertilità umana e la gestazione. Per questi motivi, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace prima dell'ingresso nello studio per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di un farmaco in studio.
• Poiché potrebbe esserci un rischio di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto mentre il paziente è in questo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I pazienti devono essere disposti a non donare il sangue durante la partecipazione a questo studio o per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra superiore al 50% o al limite inferiore istituzionale normale mediante ecocardiografia (ECHO) all'ingresso (pazienti che si iscrivono solo al braccio 3).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un inibitore del checkpoint e sono stati sospesi dal farmaco per eventi avversi gravi. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori CTLA-4 e non hanno manifestato eventi avversi gravi sono idonei per tutti i bracci. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori PD-L1/PD-1 e non hanno manifestato eventi avversi gravi sono esclusi dal braccio con durvalumab in monoterapia, ma sono idonei per le combinazioni chemioterapiche.
• I pazienti con carcinoma pancreatico, carcinoma prostatico o carcinoma colorettale stabile nei microsatelliti (MSS) o altre istologie in cui esiste evidenza clinica che l'inibizione con un singolo agente di PD-L1/PD-1 abbia un'attività minima non riceveranno durvalumab con un singolo agente ma potrebbero essere idoneo a ricevere questo agente con la chemioterapia (Arms 2-7).
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. I pazienti in altri studi saranno idonei a condizione che non ricevano più il trattamento in studio.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]. Le seguenti sono eccezioni:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. Sono esclusi anche i pazienti con tubercolosi attiva (TB).

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Le seguenti sono eccezioni:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o dose equivalente di glucocorticoidi di un altro steroide
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• I pazienti non devono essere vaccinati con vaccini vivi attenuati nei 30 giorni precedenti l'inizio o dopo il completamento del trattamento con durvalumab.
• I pazienti che hanno una storia di convulsioni non saranno idonei, a meno che non abbiano avuto convulsioni o abbiano assunto dosi stabili di farmaci antiepilettici e non abbiano avuto convulsioni per 4 settimane, nel qual caso saranno idonei. I pazienti che assumono anticonvulsivanti induttori enzimatici (ad es. carbamazepina, fosfenitoina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone) saranno idonei solo per il braccio 1 (durvalumab in monoterapia) e il braccio 2 (durvalumab + gemcitabina).
• I pazienti che ricevono warfarin non sono idonei per il braccio 4 (capecitabina) a causa del potenziale rischio di interazioni letali. I pazienti in warfarin possono essere arruolati in uno degli altri bracci a condizione che vi sia una maggiore vigilanza rispetto al monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR)
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, infezioni fungine invasive o (acuta o cronica) o infezione grave incontrollata, malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite attiva e cronica (cioè, virus dell'epatite B quantificabile [HBV]-acido desossiribonucleico [DNA] e/o antigene di superficie dell'epatite B positivo [ HbsAg], acido ribonucleico HCV quantificabile [RNA]), non possono partecipare. Il test per HBV-DNA e HCV-RNA sarà obbligatorio solo per i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC); i test per l'epatite B o altre infezioni per l'idoneità saranno eseguiti solo se clinicamente indicato
• Storia di reazioni all'infusione di grado >= 2 o reazioni allergiche agli anticorpi monoclonali umanizzati. Eccezione: i pazienti con una storia di reazioni all'infusione di grado 2 agli inibitori del checkpoint possono essere ammissibili se è stata documentata la ripresa di precedenti terapie con premedicazioni senza recidiva di reazioni all'infusione di qualsiasi grado; quei pazienti dovrebbero ricevere gli stessi premedicazioni con la prima e le successive dosi di durvalumab
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.