Durvalumab en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados (estudio DURVA+)

Criterios de inclusión:

• Pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados (no susceptibles de cirugía) documentados histológicamente cuya enfermedad ha progresado siguiendo al menos una línea de terapia estándar y/o no existe un tratamiento estándar que haya demostrado prolongar la supervivencia.

  • Si el anti-PD-1 o uno de los 6 agentes quimioterapéuticos es el estándar de atención, no se requerirá una terapia previa con el agente.

• El paciente debe tener un tumor susceptible de biopsia y estar dispuesto a someterse a una biopsia del tumor.

  • El tejido ultracongelado recolectado como parte de otro estudio o de un procedimiento realizado debido a una necesidad médica puede ser aceptable como muestra de referencia si las muestras se recolectaron dentro de los 3 meses anteriores al registro y el paciente no ha recibido ningún tratamiento de investigación o dirigido desde ese momento. .
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral escanear.
• Los pacientes con metástasis óseas o hipercalcemia en tratamiento con bisfosfonatos intravenosos, denosumab o agentes similares son elegibles para participar y pueden continuar con este tratamiento. Los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar con los agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH).
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = < 2.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/uL (mcL).
• Plaquetas >= 100.000/uL (mcL).

• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad.

  • Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá solo a discreción del investigador principal (PI), el presidente del estudio o su designado. .
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior normal institucional, o hasta 5 veces el límite superior normal (LSN) ) si hay metástasis hepáticas.
• Depuración de creatinina calculada > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault

• Cualquier tratamiento sistémico previo (incluidos los inhibidores de puntos de control) o cirugía mayor debe haberse completado >= 3 semanas (> 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o 5 vidas medias del agente, lo que sea más corto, antes de la inscripción en el protocolo. y la toxicidad del tratamiento anterior debe haberse recuperado a los niveles de elegibilidad. La radioterapia debe haberse completado >= 1 semana antes de comenzar el tratamiento. La ablación por radiofrecuencia (RFA) de lesiones localizadas debe haberse realizado >= 1 semana antes de comenzar el tratamiento. Toda la toxicidad relacionada con la radiación debe haberse resuelto a < grado 2.

  • La radioterapia paliativa está permitida entre la progresión de la enfermedad en el brazo 1 y el cruce a un brazo de terapia combinada (brazos 2-7), siempre que haya un período de lavado de >= 1 semana y cualquier toxicidad de la radiación se haya resuelto a < grado 2
  • Los pacientes de cualquier brazo pueden recibir radioterapia paliativa o terapia ablativa locorregional y permanecer en el estudio, siempre que la radiación no se administre a la lesión objetivo y el paciente no tenga progresión del tumor según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• El tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón-alfa o interleucina-2) debe haberse completado al menos 6 semanas antes de la primera dosis de durvalumab.
• Peso corporal > 30 kg.

• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2 positivos) pueden participar si cumplen con todos los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con este mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe estar dentro de las últimas 12 semanas.

  • Deben tener un recuento de CD4 >= 250 células/uL durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/uL durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con la quimioterapia. supresión de la médula ósea inducida.

    • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/uL durante la quimioterapia siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/uL dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.

  • El seguimiento de los pacientes infectados por el VIH debe incluir:

    • Carga viral y recuento de CD4 cada 8-10 semanas.
• Se desconocen los efectos de los agentes dirigidos sobre el feto humano en desarrollo. Los agentes citotóxicos elegidos para la combinación con durvalumab afectan negativamente la fertilidad y la gestación humana. Por estas razones, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos antes de ingresar al estudio durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de un fármaco del estudio.
• Debido a que puede haber un riesgo de eventos adversos en los lactantes como consecuencia del tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia mientras la paciente esté en este ensayo y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes deben estar dispuestos a no donar sangre mientras participen en este estudio o durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior al 50 % o el límite inferior normal institucional por ecocardiografía (ECHO) al ingreso (pacientes inscritos en el brazo 3 únicamente).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes que recibieron terapia previa con un inhibidor de puntos de control y a los que se les suspendió el medicamento por eventos adversos graves. Los pacientes que recibieron un tratamiento previo con un inhibidor de CTLA-4 y no experimentaron eventos adversos graves son elegibles para todos los brazos. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con un inhibidor de PD-L1/PD-1 y no experimentaron eventos adversos graves están excluidos del brazo de monoterapia con durvalumab, pero son elegibles para las combinaciones de quimioterapia.
• Los pacientes con cáncer de páncreas, cáncer de próstata o cáncer colorrectal microsatélite estable (MSS) u otras características histológicas en las que exista evidencia clínica de que la inhibición de PD-L1/PD-1 como agente único tiene una actividad mínima no recibirán durvalumab como agente único, pero pueden ser elegibles para recibir este agente con quimioterapia (Brazos 2-7).
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación. Los pacientes de otros ensayos serán elegibles siempre que ya no reciban el tratamiento del estudio.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]. Las siguientes son excepciones:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (p. bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.), o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. También se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de glucocorticoides de otro esteroide
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Los pacientes no deben vacunarse con vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días antes de comenzar o después de completar el tratamiento con durvalumab.
• Los pacientes que tengan antecedentes de convulsiones no serán elegibles, a menos que no hayan tenido convulsiones o hayan recibido dosis estables de medicamentos anticonvulsivos y no hayan tenido convulsiones durante 4 semanas, en cuyo caso serán elegibles. Los pacientes que toman anticonvulsivos inductores de enzimas (es decir, carbamazepina, fosfenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona) solo serán elegibles para el Grupo 1 (monoterapia con durvalumab) y el Grupo 2 (durvalumab + gemcitabina).
• Los pacientes que reciben warfarina no son elegibles para el Grupo 4 (capecitabina) debido a la posibilidad de interacciones potencialmente mortales. Los pacientes que reciben warfarina son elegibles para inscribirse en uno de los otros brazos siempre que haya una mayor vigilancia con respecto al control del índice internacional normalizado (INR)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, infecciones fúngicas invasivas o (aguda o crónica) o infección grave no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa y crónica (es decir, virus de la hepatitis B cuantificable [VHB]-ácido desoxirribonucleico [ADN] y/o antígeno de superficie de hepatitis B positivo [ HbsAg], ácido ribonucleico [ARN] del VHC cuantificable), no son elegibles para participar. Las pruebas de ADN-VHB y ARN-VHC serán obligatorias solo para pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC); las pruebas de hepatitis B u otras infecciones para determinar la elegibilidad se realizarán solo si está clínicamente indicado
• Antecedentes de reacciones a la infusión de grado >= 2 o reacciones alérgicas a los anticuerpos monoclonales humanizados. Excepción: los pacientes con antecedentes de reacciones a la infusión de grado 2 a los inhibidores de puntos de control pueden ser elegibles si se ha documentado la reanudación de terapias previas con medicamentos previos sin recurrencia de reacciones a la infusión de cualquier grado; esos pacientes deben recibir la misma premedicación con la primera y las siguientes dosis de durvalumab
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.