Durwalumab w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (badanie DURVA+)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z udokumentowanymi histologicznie guzami litymi z przerzutami lub zaawansowanymi miejscowo (niekwalifikującymi się do operacji) guzami litymi, u których nastąpiła progresja choroby po co najmniej jednej linii standardowej terapii i/lub nie istnieje żaden standard leczenia, który wydłużałby przeżycie.

  • Jeśli anty-PD-1 lub jeden z 6 chemioterapeutyków jest standardem opieki, wcześniejsze leczenie tym środkiem nie byłoby wymagane.

• Pacjent musi mieć guza nadającego się do biopsji i być chętnym do poddania się biopsji guza.

  • Błyskawicznie zamrożona tkanka pobrana w ramach innego badania lub zabiegu wykonanego z konieczności medycznej może być dopuszczalna jako próbka wyjściowa, jeżeli próbki zostały pobrane w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją i od tego czasu pacjent nie otrzymał żadnego leczenia eksperymentalnego ani celowanego .
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej (CT) skanowanie.
• Pacjenci z przerzutami do kości lub hiperkalcemią w trakcie dożylnego leczenia bisfosfonianami, denosumabem lub podobnymi lekami kwalifikują się do udziału i mogą kontynuować to leczenie. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego mogą kontynuować stosowanie agonistów lub antagonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ul (ml).
• Płytki krwi >= 100 000/ul (ml).

• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce.

  • Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy zostaną dopuszczeni wyłącznie według uznania głównego badacza (PI), kierownika badania lub wyznaczonej przez nich osoby .
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy lub do 5 x górna granica normy (GGN) ), jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
• Obliczony klirens kreatyniny > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta

• Jakakolwiek wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa (w tym inhibitory punktów kontrolnych) lub poważna operacja muszą być zakończone >= 3 tygodnie (> 6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) lub 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem do protokołu, a toksyczność z wcześniejszego leczenia musiała powrócić do poziomów kwalifikowalności. Radioterapię należy zakończyć >= 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Ablację prądem o częstotliwości radiowej (RFA) zlokalizowanych zmian należy wykonać >= 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Cała toksyczność związana z promieniowaniem musi ustąpić do stopnia <2.

  • Radioterapia paliatywna jest dozwolona między progresją choroby w ramieniu 1 a przejściem do ramienia terapii skojarzonej (ramiona 2-7), pod warunkiem, że okres wymywania wynosi >= 1 tydzień, a jakakolwiek toksyczność promieniowania ustąpiła do stopnia < 2
  • Pacjenci na dowolnej ręce mogą otrzymać radioterapię paliatywną lub miejscowo-regionalną terapię ablacyjną i pozostać w badaniu, pod warunkiem, że promieniowanie nie zostanie dostarczone do docelowej zmiany, a pacjent nie ma progresji guza według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem alfa lub interleukiną 2) należy zakończyć co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu.
• Masa ciała > 30 kg.

• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała HIV1/2) mogą wziąć udział, jeśli spełniają wszystkie poniższe wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być na schemacie przeciwretrowirusowym z dowodem na co najmniej dwa niewykrywalne miana wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie; ostatnie niewykrywalne miano wirusa musi pochodzić z ostatnich 12 tygodni.

  • Muszą mieć liczbę CD4 >= 250 komórek/ul w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 < 200 komórek/ul w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z chemioterapią -indukowana supresja szpiku kostnego.

    • W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 < 250 komórek/ul podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii.
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 >= 250 komórek/ul w ciągu 28 dni od rejestracji.
  • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu zakażenia oportunistycznego i nie mogą mieć zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

  • Monitorowanie pacjentów zakażonych wirusem HIV powinno obejmować:

    • Miano wirusa i liczba CD4 co 8-10 tygodni.
• Wpływ środków celowanych na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Leki cytotoksyczne wybrane do połączenia z durwalumabem niekorzystnie wpływają na płodność i przebieg ciąży u ludzi. Z tych powodów kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Ponieważ może istnieć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki tymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, gdy pacjentka jest w tym badaniu i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjenci powinni być gotowi nie oddawać krwi podczas udziału w tym badaniu lub przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory większa niż 50% lub instytucjonalna dolna granica normy stwierdzona badaniem echokardiograficznym (ECHO) przy wejściu (pacjenci włączeni tylko do ramienia 3).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię inhibitorem punktu kontrolnego i zostali odstawieni z powodu poważnych działań niepożądanych. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem CTLA-4 i nie doświadczyli poważnych działań niepożądanych, kwalifikują się do wszystkich ramion. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami PD-L1/PD-1 i nie doświadczyli poważnych działań niepożądanych, są wykluczeni z ramienia monoterapii durwalumabem, ale kwalifikują się do chemioterapii skojarzonej.
• Pacjenci z rakiem trzustki, rakiem gruczołu krokowego lub rakiem jelita grubego o stabilnej mikrosatelitarności (MSS) lub innym typem histopatologicznym, w przypadku którego istnieją dowody kliniczne, że hamowanie PD-L1/PD-1 przez pojedynczy lek ma minimalną aktywność, nie otrzymają durwalumabu w monoterapii, ale mogą być kwalifikujących się do otrzymywania tego środka z chemioterapią (Ramiona 2-7).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane. Pacjenci biorący udział w innych badaniach kwalifikują się, o ile nie otrzymują już badanego leku.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków (z wyjątkiem uchyłkowatości), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]. Oto wyjątki:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc itp.) lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Pacjenci z aktywną gruźlicą (TB) są również wykluczeni.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Oto wyjątki:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Pacjentów nie należy szczepić żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem lub po zakończeniu leczenia durwalumabem.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały napady padaczkowe, nie będą kwalifikowani, chyba że nie mieli napadów padaczkowych lub przyjmowali stałe dawki leków przeciwdrgawkowych i nie mieli napadów padaczkowych przez 4 tygodnie – w takim przypadku będą się kwalifikować. Pacjenci przyjmujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy (tj. karbamazepina, fosfenytoina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon) będą kwalifikować się tylko do Grupy 1 (monoterapia durwalumabem) i Grupy 2 (durwalumab + gemcytabina).
• Pacjenci otrzymujący warfarynę nie kwalifikują się do ramienia 4 (kapecytabina) ze względu na możliwość wystąpienia zagrażających życiu interakcji. Pacjenci przyjmujący warfarynę mogą zostać włączeni do jednej z pozostałych grup pod warunkiem zachowania zwiększonej czujności w zakresie monitorowania międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają przestrzeganie wymagań badania, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi lub czynną (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja, choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby oraz aktywne i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu B [HBV]-kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] i/lub dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [ HbsAg], oznaczalny kwas rybonukleinowy HCV [RNA]), nie kwalifikują się do udziału. Testy na obecność HBV-DNA i HCV-RNA będą obowiązkowe tylko dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC); badanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub innych infekcji w celu zakwalifikowania zostanie przeprowadzone tylko w przypadku wskazań klinicznych
• Reakcje na infuzję stopnia >= 2 w wywiadzie lub reakcje alergiczne na humanizowane przeciwciała monoklonalne w wywiadzie. Wyjątek: pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiły reakcje na wlew 2. stopnia na inhibitory punktów kontrolnych, mogą się kwalifikować, jeśli udokumentowano wznowienie wcześniejszej terapii premedykacją bez nawrotu reakcji na wlew jakiegokolwiek stopnia; ci pacjenci powinni otrzymać taką samą premedykację z pierwszą i kolejnymi dawkami durwalumabu
• Historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.