IDH1/2 変異を伴う再発神経膠腫患者の治療における BGB-290 とテモゾロミド
IDH1 / 2変異を伴う再発神経膠腫におけるテモゾロミドによるBGB-290の第I / II相試験
調査の概要
状態
詳細な説明
主な目的:
(フェーズ I) I. 再発性 IDH1/2 変異神経膠腫患者における PARP 阻害剤 BGB-290 (BGB-290) とテモゾロミド (TMZ) の併用の安全性と忍容性を決定する。第I相部分における用量制限毒性（DLT）の。
（フェーズⅡ） Ⅱ． フェーズ II 部分で TMZ および別のアルキル化剤 (Arm A) で進行した再発性 IDH1/2 変異神経膠腫患者における TMZ による BGB-290 の全体的な応答率を決定します。
III.フェーズ II 部分の最後の治療 (アーム B) から 12 か月以上で 1 つのアルキル化剤に失敗した再発性 IDH1/2 変異神経膠腫患者における TMZ による BGB-290 の全体的な奏功率を決定します。
主な目的:
I. 再発性 IDH1/2 変異神経膠腫患者における PARP 阻害剤 BGB-290 (BGB-290) とテモゾロミド (TMZ) の併用の安全性と忍容性を決定する。フェーズ I 部分の毒性 (DLT)。 （フェーズⅠ） Ⅱ． フェーズ II 部分で TMZ および別のアルキル化剤 (Arm A) で進行した再発性 IDH1/2 変異神経膠腫患者における TMZ による BGB-290 の全体的な応答率を決定します。 (フェーズ II) III. フェーズ II 部分の最後の治療 (アーム B) から 12 か月以上で 1 つのアルキル化剤に失敗した再発性 IDH1/2 変異神経膠腫患者における TMZ による BGB-290 の全体的な奏功率を決定します。 (フェーズⅡ)
副次的な目的:
I. アーム A および B の再発 IDH1/2 変異神経膠腫における BGB-290 および TMZ による治療後の無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS) を決定します。
Ⅱ．再発性 IDH1/2 変異神経膠腫の治療に対する反応の持続時間を決定します。
III. TMZ と組み合わせた BGB-290 の安全性と忍容性を確認します。
探索的目的:
I. BGB-290 および TMZ で治療された世界保健機関 (WHO) グレード IV 膠芽腫 (GBM) 患者の腫瘍反応率、PFS、および OS を評価します。
Ⅱ．全エクソーム シーケンス (WES) を介して突然変異の状況を評価します。 III. リボ核酸 (RNA) シーケンス (RNAseq) を使用して遺伝子発現パターンを評価します。
IV. Infinium メチル化アッセイでメチル化プロファイリングを評価します。 V. 液体クロマトグラフィー質量分析 (LC-MS) 検出により、アーカイブ ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 標本中の 2-ヒドロキシグルタレート (2HG) を定量化し、治療反応と相関させます。
Ⅵ．応答を 2HG レベル、体細胞変化、FFPE 腫瘍組織の遺伝子発現/メチル化パターンと関連付けます。
VII.再切除前に薬物で治療された患者サブセットの腫瘍組織 BGB-290 レベル、2HG、および PolyADP リボシル化 (PARylation) を評価します。
VIII. 連続 MRI 検査の流体減衰逆回復 (FLAIR) 腫瘍体積測定に基づいて、非増強神経膠腫の被験者における腫瘍増殖率の変化を評価します。
IX.低悪性度神経膠腫の神経腫瘍学における反応評価（RANO LGG; フェーズ II 患者のみ）または生存。
概要: これは第 I 相、テモゾロミドの用量漸増研究とそれに続く第 II 相研究です。
フェーズ I: 患者は、PARP 阻害剤 BGB-290 を経口 (PO) で 1 日 2 回 (BID) に 1～28 日目に、テモゾロミド PO を 1 日 1 回 (QD) に 1～28、1～21、1～14、または 1～7 日目に受け取ります。 . コースは、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。
外科的部分: 再発時の再切除に適格な 10 人の患者は、PARP 阻害剤 BGB-290 PO BID を 1 ～ 6 日目に、QD を 7 日目 (手術の朝) に受け取ります。 手術後 45 日以内に、患者は 1 日目から 28 日目に PARP 阻害剤 BGB-290 PO BID を受け取り、フェーズ I で確立されたスケジュールでテモゾロミドを受け取ります。コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。
フェーズ II: 患者は、1 日目から 28 日目に PARP 阻害剤 BGB-290 PO BID を受け取り、フェーズ I で確立されたスケジュールでテモゾロミド PO QD を受け取ります。コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。
研究治療の完了後、患者は 30 日間、2 か月ごとに 2 か月、その後は 6 か月ごとに追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35294-3410
- UAB Comprehensive Cancer Center
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90095
- University of California, Los Angeles
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、アメリカ、06511
- Yale University
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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Michigan
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Detroit、Michigan、アメリカ、48202
- Josephine Ford Cancer Center at Henry Ford Hospital
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、アメリカ、27157-1096
- Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- University of Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15232
- Hillman Cancer Center at University of Pittsburgh Cancer Institute
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、アメリカ、22908
- University of Virginia
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- フェーズ I: 患者は組織学的に確認された WHO グレード II-III 神経膠腫で、少なくとも 1 つの以前の化学療法レジメンに加えて、または放射線療法レジメンを差し引いた後に進行性または再発性である、または (b) 再発性切除または生検標本でグレード IV の疾患、または (c) -初期診断時のグレードIVの神経膠腫で、再発性疾患を伴う。 フェーズ I の患者は、これまでの無制限の全身療法に失敗している可能性があります。
フェーズ II: 患者は組織学的に確認された WHO グレード II-IV のグリオーマであり、治療後に進行性または再発性である必要があります。
- アーム A の患者は、WHO グレード II ～ III の神経膠腫を有し、TMZ および別のアルキル化剤 (例: カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン) に失敗している必要があります。 アーム A の患者は、これまでの全身療法の数に制限なく失敗している可能性があります。 適格性のために、以前の放射線療法（RT）は必要ありません。 回復を考慮して、最後の抗腫瘍治療からの最短期間はありません。TMZ の最終投与から 3 週間、ニトロソウレアの最終投与から 6 週間です。
- アーム B の患者は、WHO グレード II～III の神経膠腫を有し、TMZ または別のアルキル化剤の投与後に腫瘍の進行を経験している必要があり (前の化学療法レジメンは最大 1 つ)、最後の治療 (化学療法または RT) から 12 か月以上経過している必要があります。 以前の放射線療法 (RT) は許可されていますが、必須ではありません。
- GBMアーム患者は、放射線療法後にWHOグレードIVの神経膠芽腫を持っている必要があります（1.8-2.0で45-60グレイ[Gy] Gy フラクション) と化学療法を併用しており、これまでの無制限の全身療法に失敗している可能性があります。
- 外科的部分の患者は、治療後に進行性または再発性である組織学的に確認されたWHOグレードII-IVの神経膠腫を持っている必要があり、医療提供者によって決定されたように臨床的に示される再手術を受けている必要があります。 外科的部分の患者は、無制限の数の以前の治療レジメンを受けている可能性があります。
- 非増強腫瘍の再発は、低悪性度神経膠腫 (LGG) RANO 基準による FLAIR 信号異常 (測定可能な疾患) の二次元積の 25% 以上の増加として定義されます。 測定可能な増強標的を有するコントラスト増強腫瘍は、標準的な RANO 基準に基づいて再発と定義されます。
- 放射線療法の完了後 12 週間未満で神経膠腫が再発した患者は、RT フィールドの外側 (高線量領域または 80% 等線量線を超える)、または組織病理学的サンプリングで生存腫瘍の証拠がなければなりません。
- フェーズ I およびフェーズ II: 患者は、少なくとも 2 か月の間隔を空けて、少なくとも 3 セットの磁気共鳴画像法 (MRI) スキャン (スクリーニングを含まない) を事前に利用できる必要があります。
- -患者はIDH1 / 2変異神経膠腫を持っている必要があります。 IDH1/2 変異の状態は、免疫組織化学 (IHC) または直接デオキシリボ核酸 (DNA) 配列決定によって確認できますが、臨床検査改善修正条項/米国病理学者協会 (CLIA/CAP) 認定検査室で実施されることが条件となります。 IDH1/2 変異は、コードされたタンパク質の新形態活性に関連している必要があります (つまり、 IDH1 R132、IDH2 R172、IDH2 R140、IDH1 R100、IDH1 G97、IDH1 Y139)。
- 患者は保存用のホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 標本を持っている必要があり、変異は中央で検証されますが、これにより IDH1/2 変異状態の適切な文書を有する患者が試験登録から除外されることはありません。 患者は、以前の手術から保存された組織の利用可能性を示す腫瘍組織の形態を有し、病理学者によって記入および署名されている必要があります。サイトは、治療開始後 14 日以内にこのフォームを提供することに同意する必要があります。
- -患者は、測定可能な（少なくとも1 cm x 1 cmで定義される）コントラスト増強疾患、またはMRI画像による腫瘍を示す測定可能な異常なT2 / FLAIR高信号を持っている必要があります 治療開始から21日以内。
- 患者は、分子 1p/19q および MGMT 検査を記録している必要があります。 これらの研究のいずれかが以前に実行されていない場合は、登録前に実行できます。
- 患者は、ガドリニウムによる脳の MRI を受けることができなければなりません。 患者は、このベースライン MRI の前に、コルチコステロイド レジメンの安定した用量または減少した用量 (5 日間増量なし) を維持する必要があります。
患者は、以前の治療による重度の毒性から回復している必要があります。 以前の治療からの次の間隔が適格である必要があります。
- 放射線終了から12週間
- ニトロソウレア化学療法から6週間
- 非ニトロソウレア化学療法から 3 週間
- 治験中の (食品医薬品局 [FDA] 承認ではない) エージェントから 4 週間
- 非細胞毒性の FDA 承認済み薬剤 (エルロチニブ、ヒドロキシクロロキンなど) の投与から 2 週間。
- 患者は Karnofsky performance (KPS) ステータス >= 60% を持っている必要があります (つまり、患者は他の人からの時折の助けを借りて自分自身の世話をすることができなければなりません)。
- 絶対好中球数 >= 1,500/uL。
- 血小板 >= 100,000/uL。
- ヘモグロビン >= 9 g/dL。
- 総ビリルビン =< 制度上の正常上限。
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 4 × 施設の正常上限。
- クレアチニン =< 正常またはクレアチニンクリアランスの制度上の上限 >= 60 ml/分/1.73m^2 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの患者向け。
- -活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）またはPTT = <1.5×施設の正常上限。
- 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません。
- -出産の可能性のある女性は、研究開始前に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および研究薬の最後の投与から4か月後まで、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法;禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および BGB-290 またはテモゾロミド投与の完了後 4 か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
- 患者は、治癒的に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部、乳房、または膀胱の上皮内癌を除いて、悪性腫瘍を併発してはなりません。 以前に悪性腫瘍を有する患者は、5年以上無病でなければなりません。
- 患者は錠剤およびカプセルを飲み込むことができなければなりません。
除外基準:
- 他の治験薬を投与されている患者は不適格です。
- 以前に変異型 IDH1/2 タンパク質の低分子阻害剤で治療された患者は不適格です。
- BGB-290と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を持つ患者は不適格です。
- 過去 6 か月以内にベバシズマブを投与された患者は不適格です。
- TMZに対する既知の過敏症を持つ患者は不適格です。
- 以前にPARP阻害剤を投与された患者は除外されます。
- 酵素誘発性抗てんかん薬（EIAED）を服用している患者は、このプロトコルでの治療には適格ではありません。 患者は、非酵素誘導性抗てんかん薬を服用している場合もあれば、抗てんかん薬を服用していない場合もあります。 以前に EIAED で治療された患者は、BGB-290 の初回投与前に 10 日以上 EIAED を使用していなかった場合に登録できます。
- 以前の治療に関連する脱毛症とは別に、有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2の毒性まで回復していない患者は不適格です。
- -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、臨床的に重要な心疾患、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患のある患者は不適格です.
- BGB-290の胎児への影響は不明であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 BGB-290による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がBGB-290で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります.
- 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者は、BGB-290 との薬物相互作用の可能性があるため、不適格です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フェーズ 1: 用量設定
再発 IDH1/2 変異グレード II-III 神経膠腫: BGB290: 1-28 日目、60 mg PO BID TMZ: 1-28 日目、20 QD 開始用量 TMZ は、必要に応じて治療スケジュールを段階的に縮小しました (1 ～ 21 日目、1 ～ 14 日目、1 ～ 7 日目) BGG は 60mg PO BID で一定に保たれました |
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：フェーズ 2: アーム A アルキル化剤耐性
グレード II-III: 再発性 IDH1/2 変異神経膠腫 (WHO グレード II/III) で、TMZ および別のアルキル化剤に失敗した BGB290 + TMZ フェーズ 1 で確立された用量の組み合わせ |
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：フェーズ 2: アーム B NOT アルキル化剤耐性
グレード II-III:再発性 IDH1/2 変異神経膠腫 (WHO グレード II/III) TMZ または別のアルキル化剤に失敗; >/= 最後の治療から 12 か月 BGB290 + TMZ フェーズ 1 で確立された用量の組み合わせ |
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：GBMアーム
探索的グレード IV の患者のみ 手術前 7 日間の Ph II 用量の BGB290 RT + 化学療法後に進行
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与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：外科用腕
再発 IDH1/2 変異神経膠腫 (WHO グレード II-IV) 再切除に適格
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与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
切除手術
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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用量制限毒性（DLT）率が33%以下の参加者（用量レベル1）
時間枠：28日まで
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DLTS は、用量制限毒性 (DLT) 率が 33% 以下となる併用療法として定義されます。
DLT は、臨床的に重大な有害事象、または疾患の進行、併発疾患、または併用薬とは無関係であると評価される異常な検査値として定義され、以下の基準のいずれかを満たします。
DLT は、少なくともパミパリブ (BGB-290) または TMZ に関連している可能性があると考えられる毒性でなければなりません。
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28日まで
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最大耐量
時間枠：28日まで
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患者はTMZ 20mgを1日目から28日目まで、最高用量レベル/スケジュールで治療した。
DTL が観察された場合、用量レベル/スケジュールは必要に応じて治療スケジュールを段階的に下げます (1 ～ 21 日目、1 ～ 14 日目、1 ～ 7 日目) BGG は 60 mg PO BID で一定に維持
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28日まで
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フェーズ II: アーム A とアーム B の全体的な最良の応答率
時間枠：2年まで
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神経腫瘍学における反応評価（RANO）基準で定義された奏効を示した参加者数：完全奏効（CR）= T1-ガドリニウム増強（T1-Gd+）疾患のサイズに変化なし、T2/FLAIRシグナルが安定または低下、新たな病変がなく、コルチコステロイドの使用がなく、臨床状態が安定または改善されている。部分奏効（PR）= T1-Gd+ 疾患のサイズの 50% 以上の変化、T2/FLAIR シグナルの安定または低下、新たな病変なし、コルチコステロイドの使用の安定または低下、および臨床状態の安定または改善。安定疾患（SD）= T1-Gd+ 疾患のサイズの <50% 減少から <25% 増加、安定または減少した T2/FLAIR シグナル、新たな病変なし、安定または減少したコルチコステロイド使用、および安定または改善された臨床状態。進行性疾患（PD）= T1-Gd+ 疾患のサイズが 25% 以上増加、または T2/FLAIR シグナルの増加、または新たな病変の存在、または臨床状態の悪化。
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2年まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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フェーズ II: アーム A およびアーム B における無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：2年まで
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治療開始日から進行を示す最初のスキャン日までの時間
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2年まで
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フェーズ II: アーム A とアーム B の全生存期間 (OS)
時間枠：2年まで
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治療開始日から死亡日までの中央値
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2年まで
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応答フェーズ 2 の期間
時間枠：2年まで
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完全または部分応答を示す最初のスキャンの日から、腫瘍進行とみなされる最初のスキャンの日までの時間。
応答は、RANO 基準によって次のように定義されます: 完全応答 (CR) = T1 ガドリニウム増強 (T1-Gd+) 疾患のサイズに変化なし、T2/FLAIR シグナルは安定または低下、新たな病変なし、コルチコステロイドの使用なし、安定または臨床状態の改善。部分奏効（PR）= T1-Gd+ 疾患のサイズの 50% 以上の変化、T2/FLAIR シグナルの安定または低下、新たな病変なし、コルチコステロイドの使用の安定または低下、および臨床状態の安定または改善。進行性疾患（PD）= T1-Gd+ 疾患のサイズが 25% 以上増加、または T2/FLAIR シグナルの増加、または新たな病変の存在、または臨床状態の悪化。
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2年まで
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Ranjit Bindra, MD、ABTC/Yale University
- スタディチェア：David Schiff, MD、ABTC/University of Virginia
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ABTC-1801
- UM1CA137443 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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