BGB-290 e temozolomide nel trattamento di pazienti con gliomi ricorrenti con mutazioni IDH1/2

Criterio di inclusione:

• FASE I: i pazienti devono avere un glioma di grado II-III confermato istologicamente dall'OMS che è progressivo o ricorrente dopo almeno un precedente regime chemioterapico più o meno un regime di radioterapia o (b) malattia di grado IV nella loro resezione ricorrente o campione bioptico o (c) Glioma di grado IV alla diagnosi iniziale, con malattia ricorrente. I pazienti di fase I possono aver fallito un numero illimitato di precedenti regimi sistemici.

• FASE II: i pazienti devono avere un glioma di grado II-IV confermato istologicamente dall'OMS, progressivo o recidivante in seguito alla terapia:

  • I pazienti del braccio A devono avere un glioma di grado II-III dell'OMS e hanno fallito TMZ e un altro alchilante (ad es. carmustina, lomustina, procarbazina). I pazienti nel braccio A possono aver fallito un numero illimitato di precedenti regimi sistemici. La precedente radioterapia (RT) non è richiesta per l'ammissibilità. Non c'è un tempo minimo dall'ultimo trattamento antineoplastico, se non per consentire il recupero: tre settimane dall'ultima dose di TMZ e sei settimane dall'ultima dose di nitrosourea.
  • I pazienti del braccio B devono avere un glioma di grado II-III dell'OMS e hanno avuto progressione tumorale dopo TMZ o un altro alchilante (massimo un precedente regime chemioterapico) e sono trascorsi >= 12 mesi dall'ultimo trattamento (chemioterapia o RT). La precedente radioterapia (RT) è consentita ma non obbligatoria.
  • I pazienti del braccio GBM devono avere glioblastoma di grado IV OMS dopo radioterapia (45-60 gray [Gy] in 1,8-2,0 frazioni Gy) più chemioterapia e potrebbe aver fallito un numero illimitato di precedenti regimi sistemici.
  • I pazienti della parte chirurgica devono avere un glioma di grado II-IV confermato istologicamente dall'OMS che è progressivo o recidivante dopo la terapia e devono essere sottoposti a intervento chirurgico ripetuto clinicamente indicato come determinato dai loro operatori sanitari. I pazienti con porzione chirurgica possono aver avuto un numero illimitato di regimi terapeutici precedenti.
  • La recidiva nei tumori non potenzianti sarà definita come un aumento del 25% o più del prodotto bidimensionale dell'anomalia del segnale FLAIR (malattia misurabile) secondo i criteri RANO del glioma di basso grado (LGG). I tumori che aumentano il contrasto con obiettivi di miglioramento misurabili saranno definiti come ricorrenti sulla base dei criteri RANO standard.
  • I pazienti con glioma ricorrente < 12 settimane dopo il completamento della radioterapia devono presentare un nuovo enhancement al di fuori del campo RT (oltre la regione ad alto dosaggio o la linea di isodose all'80%) o evidenza di tumore vitale al campionamento istopatologico.
• FASE I E FASE II: i pazienti devono avere a disposizione almeno 3 precedenti serie complete di scansioni di risonanza magnetica (MRI) (escluso lo screening), ciascuna separata da almeno 2 mesi.
• I pazienti devono avere glioma con mutazione IDH1/2. Lo stato di mutazione IDH1/2 può essere confermato mediante immunoistochimica (IHC) o sequenziamento diretto dell'acido desossiribonucleico (DNA), a condizione che venga eseguito in un laboratorio certificato Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists (CLIA/CAP). Le mutazioni IDH1/2 devono essere associate all'attività neomorfica delle proteine ​​codificate (es. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• I pazienti devono disporre di campioni archiviati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) e le mutazioni saranno verificate a livello centrale, sebbene ciò non precluderà l'arruolamento allo studio di pazienti con un'adeguata documentazione dello stato mutante IDH1/2. I pazienti devono avere un modulo di tessuto tumorale che indichi la disponibilità di tessuto archiviato da un precedente intervento chirurgico, compilato e firmato da un patologo; i siti devono accettare di fornire questo modulo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
• I pazienti devono avere una malattia con aumento del contrasto misurabile (definita da almeno 1 cm x 1 cm) o un'iperintensità T2/FLAIR anormale misurabile indicativa di tumore mediante risonanza magnetica entro 21 giorni dall'inizio del trattamento.
• I pazienti devono aver documentato il test molecolare 1p/19q e MGMT. Se uno di questi studi non è stato eseguito in precedenza, può essere eseguito prima dell'arruolamento.
• I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con gadolinio. I pazienti devono essere mantenuti con una dose stabile o decrescente di regime di corticosteroidi (nessun aumento per 5 giorni) prima di questa RM basale.

• I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente. Per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

  • 12 settimane dal completamento della radiazione
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA (ad es. erlotinib, idrossiclorochina, ecc.).
• I pazienti devono avere uno stato di prestazioni Karnofsky (KPS) >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri).
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL.
• Piastrine >= 100.000/uL.
• Emoglobina >= 9 g/dL.
• Bilirubina totale =< limite superiore istituzionale del normale.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 4 × limite superiore istituzionale del normale.
• Creatinina =< limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o PTT = < 1,5 × limite superiore istituzionale del normale.
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio dello studio. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di BGB-290 o temozolomide.
• I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica. I pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= 5 anni.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse e capsule.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che ricevono altri agenti sperimentali non sono idonei.
• I pazienti precedentemente trattati con un inibitore di piccole molecole delle proteine ​​mutanti IDH1/2 non sono idonei.
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al BGB-290 non sono idonei.
• I pazienti che hanno ricevuto bevacizumab negli ultimi 6 mesi non sono idonei.
• I pazienti con una nota ipersensibilità a TMZ non sono idonei.
• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore di PARP.
• I pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) non sono idonei per il trattamento in base a questo protocollo. I pazienti possono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici o non assumere alcun farmaco antiepilettico. I pazienti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dall'EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di BGB-290.
• I pazienti che non si sono ripresi a tossicità di grado 2 < secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) a parte l'alopecia correlata alla terapia precedente non sono idonei.
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, malattia cardiaca clinicamente significativa, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili .
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti del BGB-290 su un feto sono sconosciuti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con BGB-290, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con BGB-290.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa di potenziali interazioni farmacologiche con BGB-290.