BGB-290 и темозоломид в лечении пациентов с рецидивирующими глиомами с мутациями IDH1/2

Критерии включения:

• ФАЗА I: пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиому II-III степени ВОЗ, прогрессирующую или рецидивирующую после как минимум одного предшествующего режима химиотерапии плюс или минус режим лучевой терапии, или (b) заболевание степени IV в их повторной резекции или биоптате, или (c) Глиома IV степени при первоначальном диагнозе с рецидивом заболевания. Пациенты фазы I могли оказаться неэффективными в неограниченном количестве предшествующих системных схем.

• ФАЗА II: Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиому II-IV степени ВОЗ, прогрессирующую или рецидивирующую после терапии:

  • Пациенты группы А должны иметь глиому II-III степени ВОЗ и неэффективность ТМЗ и другого алкилатора (например, кармустина, ломустина, прокарбазина). Пациенты в Группе А могли оказаться неэффективными в отношении неограниченного количества предшествующих системных схем. Для участия в программе не требуется предшествующая лучевая терапия (ЛТ). Не существует минимального времени после последнего противоопухолевого лечения, за исключением периода выздоровления: три недели после последней дозы ТМЗ и шесть недель после последней дозы нитромочевины.
  • Пациенты группы B должны иметь глиому II-III степени по классификации ВОЗ и прогрессирование опухоли после TMZ или другого алкилатора (максимум один предшествующий режим химиотерапии), и прошло >= 12 месяцев с момента последнего лечения (химиотерапия или ЛТ). Предварительная лучевая терапия (ЛТ) разрешена, но не обязательна.
  • Пациенты с GBM Arm должны иметь глиобластому IV степени ВОЗ после лучевой терапии (45–60 Гр [Гр] в 1,8–2,0 Гр) в сочетании с химиотерапией и может оказаться неэффективным при неограниченном количестве предшествующих системных схем.
  • Пациенты хирургической части должны иметь гистологически подтвержденную глиому II–IV степени ВОЗ, прогрессирующую или рецидивирующую после терапии, и им должна быть проведена повторная операция, которая клинически показана по решению лечащего врача. Пациенты Хирургической части могли иметь неограниченное количество предшествующих терапевтических режимов.
  • Рецидив в неконтрастных опухолях будет определяться как 25% или более увеличение двумерного произведения аномалии сигнала FLAIR (измеримое заболевание) в соответствии с критериями глиомы низкой степени злокачественности (LGG) RANO. Контрастные опухоли с измеримыми усиливающими мишенями будут определяться как рецидивирующие на основании стандартных критериев RANO.
  • У пациентов с рецидивом глиомы менее 12 недель после завершения лучевой терапии должно быть новое усиление вне поля лучевой терапии (за областью высокой дозы или линией изодозы 80%) или признаки жизнеспособной опухоли при гистопатологическом исследовании.
• ФАЗА I И ФАЗА II: пациенты должны иметь в наличии как минимум 3 полных комплекта магнитно-резонансной томографии (МРТ) (не включая скрининг) с промежутком не менее 2 месяцев.
• Пациенты должны иметь IDH1/2-мутантную глиому. Статус мутации IDH1/2 может быть подтвержден с помощью иммуногистохимии (ИГХ) или прямого секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) при условии, что оно проводится в лаборатории, сертифицированной Колледжем американских патологоанатомов (CLIA/CAP). Мутации IDH1/2 должны быть связаны с неоморфной активностью кодируемых белков (т.е. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Пациенты должны иметь архивные образцы, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), и мутации будут проверяться централизованно, хотя это не исключает возможности включения в исследование пациентов с соответствующим документальным статусом мутанта IDH1/2. Пациенты должны иметь заполненную и подписанную патологоанатомом форму опухолевой ткани с указанием наличия архивной ткани после предыдущей операции; сайты должны согласиться предоставить эту форму в течение 14 дней после начала лечения.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению (определяемое как минимум 1 см x 1 см) заболевание с усилением контраста или измеримую аномальную гиперинтенсивность T2/FLAIR, указывающую на опухоль по данным МРТ, в течение 21 дня после начала лечения.
• Пациенты должны пройти задокументированное молекулярное тестирование 1p/19q и MGMT. Если какое-либо из этих исследований ранее не проводилось, их можно провести до зачисления.
• Пациенты должны иметь возможность пройти МРТ головного мозга с гадолинием. Пациенты должны поддерживать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов (без увеличения в течение 5 дней) до этой исходной МРТ.

• Пациенты должны были оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии. Следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для соответствия требованиям:

  • 12 недель после завершения облучения
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от любых исследуемых (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) агентов
  • 2 недели после введения нецитотоксического препарата, одобренного FDA (например, эрлотиниб, гидроксихлорохин и т. д.).
• Пациенты должны иметь статус Карновского (KPS) >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других).
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл.
• Тромбоциты >= 100 000/мкл.
• Гемоглобин >= 9 г/дл.
• Общий билирубин = < установленной верхней границы нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 4 × установленный верхний предел нормы.
• Креатинин = < установленный верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 м^2 для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или АЧТВ = < 1,5 × установленный верхний предел нормы.
• Пациенты должны иметь возможность дать письменное информированное согласие.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до начала исследования. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема BGB-290 или темозоломида.
• У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= 5 лет.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать таблетки и капсулы.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты, не подходят.
• Пациенты, ранее получавшие низкомолекулярный ингибитор мутантных белков IDH1/2, не подходят.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с BGB-290, не подходят.
• Пациенты, получавшие бевацизумаб в течение последних 6 месяцев, не подходят.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к ТМЗ не подходят.
• Пациенты, ранее получавшие ингибитор PARP, исключаются.
• Пациенты, получающие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), не подходят для лечения по этому протоколу. Пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты, или вообще не принимать никаких противоэпилептических препаратов. Пациенты, ранее получавшие EIAED, могут быть включены в исследование, если они не принимали EIAED в течение 10 или более дней до первой дозы BGB-290.
• Пациенты, которые не выздоровели до степени токсичности 2 по <Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), за исключением алопеции, связанной с предшествующей терапией, не подходят для участия в исследовании.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, клинически значимое заболевание сердца, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются. .
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что влияние BGB-290 на плод неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери BGB-290, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится BGB-290.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального лекарственного взаимодействия с BGB-290.