BGB-290 og Temozolomide i behandling av pasienter med tilbakevendende gliomer med IDH1/2-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• FASE I: Pasienter må ha histologisk bekreftet WHO grad II-III gliom som er progressivt eller tilbakevendende etter minst ett tidligere kjemoterapiregime pluss eller minus strålebehandlingsregime eller (b) grad IV sykdom i deres residiverende reseksjons- eller biopsiprøve eller (c) Grad IV gliom ved initial diagnose, med tilbakevendende sykdom. Fase I-pasienter kan ha mislyktes i et ubegrenset antall tidligere systemiske regimer.

• FASE II: Pasienter må ha histologisk bekreftet WHO grad II-IV gliom som er progressivt eller tilbakevendende etter behandling:

  • Arm A-pasienter må ha WHO grad II-III gliom og ha sviktet TMZ og en annen alkylator (f.eks. karmustin, lomustin, prokarbazin). Pasienter i arm A kan ha mislyktes i et ubegrenset antall tidligere systemiske regimer. Forutgående strålebehandling (RT) er ikke nødvendig for å være kvalifisert. Det er ingen minimumstid fra siste antineoplastiske behandling, bortsett fra for å tillate restitusjon: tre uker fra siste dose av TMZ og seks uker fra siste dose nitrosourea.
  • Arm B-pasienter må ha WHO grad II-III gliom og ha opplevd tumorprogresjon etter TMZ eller en annen alkylator (maksimalt ett tidligere kjemoterapiregime), og ha gått >= 12 måneder siden siste behandling (kjemoterapi eller RT). Forutgående strålebehandling (RT) er tillatt, men ikke påbudt.
  • GBM Arm-pasienter må ha WHO grad IV glioblastom etter strålebehandling (45-60 grå [Gy] i 1,8-2,0 Gy-fraksjoner) pluss kjemoterapi og kan ha sviktet et ubegrenset antall tidligere systemiske regimer.
  • Pasienter med kirurgisk del må ha histologisk bekreftet WHO grad II-IV gliom som er progressivt eller tilbakevendende etter terapi og må gjennomgå gjentatt kirurgi som er klinisk indisert som bestemt av deres behandlere. Pasienter med kirurgiske porsjoner kan ha hatt et ubegrenset antall tidligere behandlingsregimer.
  • Tilbakefall i ikke-forsterkende svulster vil bli definert som 25 % eller mer økning i bidimensjonalt produkt av FLAIR-signalabnormitet (målbar sykdom) i henhold til lavgradig gliom (LGG) RANO-kriteriene. Kontrastforsterkende svulster med målbare forsterkende mål vil bli definert som tilbakevendende basert på standard RANO-kriterier.
  • Pasienter med tilbakevendende gliom < 12 uker etter fullført strålebehandling må ha ny forsterkning utenfor RT-feltet (utover høydoseregionen eller 80 % isodoselinje), eller bevis på levedyktig tumor ved histopatologisk prøvetaking.
• FASE I OG FASE II: Pasienter må ha tilgjengelige minst 3 komplette sett med magnetisk resonanstomografi (MRI) (ikke inkludert screening), hver adskilt med minst 2 måneder.
• Pasienter må ha IDH1/2-mutant gliom. IDH1/2-mutasjonsstatus kan bekreftes ved immunhistokjemi (IHC) eller direkte deoksyribonukleinsyre (DNA)-sekvensering, forutsatt at den utføres i et klinisk laboratorieforbedringsendringer/College of American Pathologists (CLIA/CAP)-sertifisert laboratorium. IDH1/2-mutasjoner må være assosiert med neomorf aktivitet til de kodede proteinene (dvs. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Pasienter må ha arkivformalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) prøver, og mutasjoner vil bli verifisert sentralt, selv om dette ikke vil utelukke pasienter med passende dokumentasjon av IDH1/2-mutantstatus fra prøveregistrering. Pasienter må ha en tumorvevsform som indikerer tilgjengeligheten av arkivert vev fra en tidligere operasjon, utfylt og signert av en patolog; nettsteder må godta å levere dette skjemaet innen 14 dager etter behandlingsstart.
• Pasienter må ha målbar (definert av minst 1 cm x 1 cm) kontrastforsterkende sykdom eller målbar unormal T2/FLAIR-hyperintensitet som indikerer tumor ved MR-avbildning innen 21 dager etter behandlingsstart.
• Pasienter må ha dokumentert molekylær 1p/19q- og MGMT-testing. Hvis en av disse studiene ikke er utført tidligere, kan de gjøres før påmelding.
• Pasienter skal kunne gjennomgå MR av hjernen med gadolinium. Pasienter må opprettholdes på en stabil eller avtagende dose kortikosteroidregime (ingen økning i 5 dager) før denne baseline MR.

• Pasienter må ha kommet seg etter alvorlig toksisitet fra tidligere behandling. Følgende intervaller fra tidligere behandlinger kreves for å være kvalifisert:

  • 12 uker fra ferdigstillelse av stråling
  • 6 uker fra en nitrosourea kjemoterapi
  • 3 uker fra en ikke-nitrosourea kjemoterapi
  • 4 uker fra eventuelle undersøkelsesmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkjente) midler
  • 2 uker fra administrering av et ikke-cytotoksisk, FDA-godkjent middel (f.eks. erlotinib, hydroksyklorokin, etc.).
• Pasienter må ha en Karnofsky ytelse (KPS) status >= 60 % (dvs. pasienten må kunne ta vare på seg selv med sporadisk hjelp fra andre).
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/uL.
• Blodplater >= 100 000/uL.
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 4 × institusjonell øvre normalgrense.
• Kreatinin =< institusjonell øvre grense for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) eller PTT =< 1,5 × institusjonell øvre normalgrense.
• Pasienter skal kunne gi skriftlig informert samtykke.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og gjennom 4 måneder etter fullført administrering av BGB-290 eller temozolomid.
• Pasienter må ikke ha noen samtidig malignitet bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren. Pasienter med tidligere maligniteter må være sykdomsfrie i >= 5 år.
• Pasienter må kunne svelge tabletter og kapsler.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler er ikke kvalifiserte.
• Pasienter som tidligere er behandlet med en liten molekylhemmer av mutante IDH1/2-proteiner er ikke kvalifiserte.
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som BGB-290 er ikke kvalifisert.
• Pasienter som har fått bevacizumab i løpet av de siste 6 månedene er ikke kvalifisert.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor TMZ er ikke kvalifisert.
• Pasienter som tidligere har fått en PARP-hemmer er ekskludert.
• Pasienter på enzyminduserende antiepileptika (EIAED) er ikke kvalifisert for behandling i henhold til denne protokollen. Pasienter kan være på ikke-enzymfremkallende antiepileptika eller ikke ta noen antiepileptika. Pasienter som tidligere er behandlet med EIAED-er kan bli registrert hvis de har vært av EIAED-en i 10 dager eller mer før den første dosen av BGB-290.
• Pasienter som ikke har kommet seg til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksisitet bortsett fra alopecia relatert til tidligere behandling, er ikke kvalifisert.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, klinisk signifikant hjertesykdom, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekravene, er ikke kvalifiserte .
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av BGB-290 på et foster er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med BGB-290, bør ammingen avbrytes dersom moren behandles med BGB-290.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med BGB-290.