BGB-290 和替莫唑胺治疗 IDH1/2 突变复发性神经胶质瘤患者

纳入标准：

• 第一阶段：患者必须具有经组织学证实的 WHO II-III 级神经胶质瘤，该神经胶质瘤在至少一种既往化疗方案加或减去放疗方案后进展或复发，或 (b) 复发性切除或活检标本中的 IV 级疾病或 (c)初步诊断为 IV 级神经胶质瘤，疾病复发。 I 期患者可能已经失败了无数的先前全身治疗方案。

• 第二阶段：患者必须有经组织学证实的 WHO II-IV 级神经胶质瘤，并且在治疗后进展或复发：

  • A 组患者必须患有 WHO II-III 级神经胶质瘤并且 TMZ 和另一种烷化剂（例如卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼）治疗失败。 A 组中的患者可能已经失败了无限数量的先前全身治疗方案。 资格不需要事先放疗 (RT)。 从最后一次抗肿瘤治疗开始没有最短时间，除了允许恢复：从最后一次服用 TMZ 起三周，从最后一次服用亚硝基脲起六周。
  • B 组患者必须患有 WHO II-III 级神经胶质瘤，并且在 TMZ 或另一种烷化剂（最多一种既往化疗方案）后经历了肿瘤进展，并且距离上次治疗（化疗或放疗）> = 12 个月。 允许但不强制要求事先进行放射治疗 (RT)。
  • GBM Arm 患者必须在放疗后患有 WHO IV 级胶质母细胞瘤（45-60 戈瑞 [Gy]，1.8-2.0 Gy 分数）加上化疗，并且可能已经失败了无限数量的先前全身性治疗方案。
  • 手术部分患者必须具有组织学证实的 WHO II-IV 级神经胶质瘤，该神经胶质瘤在治疗后进展或复发，并且必须接受由其护理提供者确定的临床指示的重复手术。 手术部分患者可能有无限数量的先前治疗方案。
  • 根据低级别神经胶质瘤 (LGG) RANO 标准，非增强型肿瘤的复发将定义为 FLAIR 信号异常（可测量疾病）的二维乘积增加 25% 或更多。 根据标准 RANO 标准，具有可测量增强目标的对比增强肿瘤将被定义为复发性肿瘤。
  • 放疗完成后 < 12 周内复发的神经胶质瘤患者必须在 RT 野外（高剂量区域或 80% 等剂量线以外）有新的增强，或者组织病理学取样有活肿瘤的证据。
• 第一阶段和第二阶段：患者必须至少有 3 次完整的磁共振成像 (MRI) 扫描（不包括筛查），每次间隔至少 2 个月。
• 患者必须患有 IDH1/2 突变神经胶质瘤。 IDH1/2 突变状态可以通过免疫组织化学 (IHC) 或直接脱氧核糖核酸 (DNA) 测序来确认，前提是它是在临床实验室改进修正案/美国病理学家学院 (CLIA/CAP) 认证的实验室中进行的。 IDH1/2 突变必须与编码蛋白的新形态活性相关（即 IDH1 R132、IDH2 R172、IDH2 R140、IDH1 R100、IDH1 G97、IDH1 Y139）。
• 患者必须有存档的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 标本，并且将集中验证突变，尽管这不会排除具有适当的 IDH1/2 突变状态文件的患者参加试验。 患者必须有一份肿瘤组织表格，表明可以使用先前手术的存档组织，由病理学家填写并签名；场所必须同意在治疗开始后 14 天内提供此表格。
• 患者必须在开始治疗后 21 天内通过 MRI 成像可测量（定义为至少 1 cm x 1 cm）对比增强疾病或可测量异常 T2/FLAIR 高信号指示肿瘤。
• 患者必须记录分子 1p/19q 和 MGMT 测试。 如果这些研究中的任何一项以前没有进行过，则可以在注册前进行。
• 患者必须能够接受含钆的大脑 MRI。 在此基线 MRI 之前，患者必须维持稳定或递减剂量的皮质类固醇方案（5 天不增加）。

• 患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复过来。 之前治疗的以下间隔必须符合条件：

  • 放疗完成后 12 周
  • 亚硝基脲化疗后 6 周
  • 非亚硝基脲化疗后 3 周
  • 从任何研究（非食品和药物管理局 [FDA] 批准的）药物开始 4 周
  • 服用 FDA 批准的非细胞毒性药物（例如厄洛替尼、羟氯喹等）后 2 周。
• 患者的 Karnofsky 表现 (KPS) 状态必须 >= 60%（即患者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/uL。
• 血小板 >= 100,000/uL。
• 血红蛋白 >= 9 克/分升。
• 总胆红素 = < 机构正常上限。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 4 × 机构正常上限。
• 肌酐 =< 机构正常上限或肌酐清除率 >= 60 ml/min/1.73m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者。
• 活化部分凝血活酶时间 (APTT) 或 PTT =< 1.5 × 机构正常上限。
• 患者必须能够提供书面知情同意书。
• 有生育能力的女性在研究开始前必须进行阴性血清妊娠试验。 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及最后一次研究药物给药后 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 根据该方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究参与期间以及 BGB-290 或替莫唑胺给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
• 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，患者必须没有并发恶性肿瘤。 先前患有恶性肿瘤的患者必须无病 >= 5 年。
• 患者必须能够吞服药片和胶囊。

排除标准：

• 接受任何其他研究药物的患者不符合资格。
• 以前用突变 IDH1/2 蛋白的小分子抑制剂治疗过的患者不符合条件。
• 具有归因于与 BGB-290 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史的患者不符合资格。
• 在过去 6 个月内接受过贝伐珠单抗治疗的患者不符合资格。
• 已知对 TMZ 过敏的患者不符合资格。
• 之前接受过 PARP 抑制剂治疗的患者被排除在外。
• 使用酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的患者不符合本方案的治疗条件。 患者可能正在服用非酶诱导性抗癫痫药物或未服用任何抗癫痫药物。 先前接受过 EIAED 治疗的患者如果在 BGB-290 首次给药前已停用 EIAED 10 天或更长时间，则可以入组。
• 除与既往治疗相关的脱发外，尚未恢复至 <不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级毒性的患者不符合资格。
• 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、有临床意义的心脏病、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况，不符合资格.
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 BGB-290 对胎儿的影响尚不清楚。 由于母亲接受 BGB-290 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 BGB-290 治疗，则应停止母乳喂养。
• 由于与 BGB-290 的潜在药物相互作用，接受抗逆转录病毒联合治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合条件。