BGB-290 en Temozolomide bij de behandeling van patiënten met recidiverende gliomen met IDH1/2-mutaties

Inclusiecriteria:

• FASE I: Patiënten moeten een histologisch bevestigd WHO-glioom graad II-III hebben dat progressief is of recidiverend is na ten minste één eerder chemotherapieregime plus of minus radiotherapieregime of (b) ziekte van graad IV in hun recidiverende resectie- of biopsiespecimen of (c) Graad IV glioom bij initiële diagnose, met recidiverende ziekte. Fase I-patiënten hebben mogelijk gefaald bij een onbeperkt aantal eerdere systemische regimes.

• FASE II: Patiënten moeten een histologisch bevestigd WHO-glioom graad II-IV hebben dat progressief of recidiverend is na therapie:

  • Arm A-patiënten moeten WHO-graad II-III-glioom hebben en TMZ en een andere alkylator (bijv. carmustine, lomustine, procarbazine) hebben gefaald. Patiënten in groep A hebben mogelijk gefaald bij een onbeperkt aantal eerdere systemische regimes. Voorafgaande radiotherapie (RT) is niet vereist om in aanmerking te komen. Er is geen minimale tijd vanaf de laatste antineoplastische behandeling, behalve om herstel mogelijk te maken: drie weken vanaf de laatste dosis TMZ en zes weken vanaf de laatste dosis nitroso-urea.
  • Arm B-patiënten moeten een WHO-glioom graad II-III hebben en tumorprogressie hebben ervaren na TMZ of een andere alkylator (maximaal één voorafgaand chemotherapieregime), en >= 12 maanden geleden sinds de laatste behandeling (chemotherapie of RT). Voorafgaande bestralingstherapie (RT) is toegestaan, maar niet verplicht.
  • GBM-armpatiënten moeten WHO-graad IV glioblastoom hebben na radiotherapie (45-60 grijs [Gy] in 1,8-2,0 Gy-fracties) plus chemotherapie en hebben mogelijk gefaald bij een onbeperkt aantal eerdere systemische regimes.
  • Chirurgische patiënten moeten een histologisch bevestigd WHO-glioom graad II-IV hebben dat progressief is of recidiverend na therapie en moet een herhaalde operatie ondergaan die klinisch geïndiceerd is, zoals bepaald door hun zorgverleners. Chirurgische portiepatiënten kunnen een onbeperkt aantal eerdere therapieregimes hebben gehad.
  • Herhaling in niet-aankleurende tumoren wordt gedefinieerd als 25% of meer toename van het tweedimensionale product van FLAIR-signaalafwijking (meetbare ziekte) volgens de RANO-criteria voor laaggradig glioom (LGG). Contrastverhogende tumoren met meetbare versterkende doelen zullen worden gedefinieerd als recidiverend op basis van standaard RANO-criteria.
  • Patiënten met recidiverend glioom < 12 weken na voltooiing van radiotherapie moeten een nieuwe aankleuring hebben buiten het RT-veld (voorbij het hoge-dosisgebied of 80% isodose-lijn), of bewijs van levensvatbare tumor op histopathologische bemonstering.
• FASE I EN FASE II: Patiënten moeten ten minste 3 eerdere volledige sets MRI-scans (magnetic resonance imaging) (screening niet meegerekend) beschikbaar hebben, elk met een tussenpoos van ten minste 2 maanden.
• Patiënten moeten een IDH1/2-mutant glioom hebben. IDH1/2-mutatiestatus kan worden bevestigd door immunohistochemie (IHC) of directe deoxyribonucleïnezuur (DNA)-sequencing, op voorwaarde dat dit wordt uitgevoerd in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists (CLIA/CAP) gecertificeerd laboratorium. IDH1/2-mutaties moeten geassocieerd zijn met neomorfe activiteit van de gecodeerde eiwitten (d.w.z. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Patiënten moeten gearchiveerde formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) specimens hebben en mutaties zullen centraal worden geverifieerd, hoewel dit patiënten met de juiste documentatie van de IDH1/2-mutantstatus niet uitsluit van deelname aan het onderzoek. Patiënten moeten een tumorweefselformulier hebben waarop de beschikbaarheid van gearchiveerd weefsel van een eerdere operatie wordt aangegeven, ingevuld en ondertekend door een patholoog; sites moeten ermee instemmen dit formulier binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling te verstrekken.
• Patiënten moeten binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling een meetbare (gedefinieerd door ten minste 1 cm x 1 cm) contrastverhogende ziekte of meetbare abnormale T2/FLAIR-hyperintensiteit hebben die indicatief is voor een tumor door middel van MRI-beeldvorming.
• Patiënten moeten beschikken over gedocumenteerde moleculaire 1p/19q- en MGMT-testen. Als een van deze onderzoeken nog niet eerder is uitgevoerd, kunnen ze voorafgaand aan de inschrijving worden gedaan.
• Patiënten moeten een MRI van de hersenen met gadolinium kunnen ondergaan. Patiënten moeten voorafgaand aan deze baseline-MRI een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden krijgen (geen verhoging gedurende 5 dagen).

• Patiënten moeten hersteld zijn van ernstige toxiciteit van eerdere therapie. De volgende intervallen van eerdere behandelingen zijn vereist om in aanmerking te komen:

  • 12 weken na voltooiing van de bestraling
  • 6 weken na een nitrosourea-chemotherapie
  • 3 weken na een niet-nitrosourea-chemotherapie
  • 4 weken vanaf eventuele onderzoeksagentia (niet door de Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurde middelen).
  • 2 weken na toediening van een niet-cytotoxisch, door de FDA goedgekeurd middel (bijv. erlotinib, hydroxychloroquine, enz.).
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus (KPS) >= 60% hebben (d.w.z. de patiënt moet voor zichzelf kunnen zorgen met af en toe hulp van anderen).
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/ uL.
• Bloedplaatjes >= 100.000/ uL.
• Hemoglobine >= 9 g/dL.
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 4 × institutionele bovengrens van normaal.
• Creatinine =< institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1.73m^2 voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal.
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) of PTT =< 1,5 × institutionele bovengrens van normaal.
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat de studie start. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 4 maanden na voltooiing van de toediening van BGB-290 of temozolomide.
• Patiënten mogen geen gelijktijdige maligniteit hebben, behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix, borst of blaas. Patiënten met eerdere maligniteiten moeten >= 5 jaar ziektevrij zijn.
• Patiënten moeten tabletten en capsules kunnen doorslikken.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksmiddelen krijgen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een kleinmoleculige remmer van mutante IDH1/2-eiwitten komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BGB-290 komen niet in aanmerking.
• Patiënten die in de afgelopen 6 maanden bevacizumab hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor TMZ komen niet in aanmerking.
• Patiënten die eerder een PARP-remmer hebben gekregen, worden uitgesloten.
• Patiënten die enzyminducerende anti-epileptica (EIAED) gebruiken, komen niet in aanmerking voor behandeling volgens dit protocol. Patiënten kunnen niet-enzyminducerende anti-epileptica gebruiken of geen anti-epileptica gebruiken. Patiënten die eerder met EIAED's zijn behandeld, kunnen worden ingeschreven als ze voorafgaand aan de eerste dosis BGB-290 gedurende 10 dagen of langer zonder EIAED zijn geweest.
• Patiënten die niet zijn hersteld tot <Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 toxiciteiten afgezien van alopecia gerelateerd aan eerdere therapie, komen niet in aanmerking.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, klinisch significante hartziekte, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking .
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van BGB-290 op een foetus onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met BGB-290, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met BGB-290.
• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met BGB-290.