BGB-290 i temozolomid w leczeniu pacjentów z nawracającymi glejakami z mutacjami IDH1/2

Kryteria przyjęcia:

• FAZA I: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka stopnia II-III WHO, który jest postępujący lub nawracający po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie chemioterapii plus lub minus schemat radioterapii lub (b) choroba stopnia IV w powtórnej resekcji lub biopsji lub (c) Glejak IV stopnia we wstępnej diagnozie, z nawrotem choroby. Pacjenci fazy I mogli zakończyć niepowodzeniem nieograniczoną liczbę wcześniejszych schematów systemowych.

• FAZA II: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka stopnia II-IV wg WHO, który po terapii postępuje lub nawraca:

  • Pacjenci z ramienia A muszą mieć glejaka stopnia II-III wg WHO i nieskuteczną terapię TMZ i innym alkilatorem (np. karmustyna, lomustyna, prokarbazyna). Pacjenci w ramieniu A mogli odnieść niepowodzenie nieograniczoną liczbę wcześniejszych schematów leczenia ogólnoustrojowego. Wcześniejsza radioterapia (RT) nie jest wymagana do zakwalifikowania. Nie ma minimalnego czasu od ostatniego leczenia przeciwnowotworowego, z wyjątkiem czasu umożliwiającego powrót do zdrowia: trzy tygodnie od ostatniej dawki TMZ i sześć tygodni od ostatniej dawki nitrozomocznika.
  • Pacjenci z ramienia B muszą mieć glejaka stopnia II-III wg WHO i progresję nowotworu po TMZ lub innym alkilatorze (maksymalnie jeden wcześniejszy schemat chemioterapii) i minęło >= 12 miesięcy od ostatniego leczenia (chemioterapii lub RT). Wcześniejsza radioterapia (RT) jest dozwolona, ​​ale nie jest obowiązkowa.
  • Pacjenci z ramieniem GBM muszą mieć glejaka wielopostaciowego stopnia IV wg WHO po radioterapii (45-60 szarości [Gy] w 1,8-2,0 frakcje Gy) plus chemioterapia i mogły zakończyć się niepowodzeniem nieograniczonej liczby wcześniejszych schematów systemowych.
  • Pacjenci poddani operacji muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka stopnia II-IV wg WHO, który po leczeniu wykazuje postęp lub nawrót i muszą przechodzić powtórne operacje, które są wskazane klinicznie, zgodnie z ustaleniami ich opiekunów. Pacjenci z porcją chirurgiczną mogli mieć nieograniczoną liczbę wcześniejszych schematów leczenia.
  • Nawrót w guzach nie ulegających wzmocnieniu zostanie zdefiniowany jako 25% lub więcej wzrost dwuwymiarowego iloczynu nieprawidłowości sygnału FLAIR (choroba mierzalna) zgodnie z kryteriami RANO glejaka o niskim stopniu złośliwości (LGG). Guzy wzmacniające kontrast z mierzalnymi celami wzmocnienia zostaną zdefiniowane jako nawracające w oparciu o standardowe kryteria RANO.
  • Pacjenci z nawrotem glejaka < 12 tygodni po zakończeniu radioterapii muszą mieć nowe wzmocnienie poza polem RT (poza obszarem dużej dawki lub 80% linii izodozy) lub dowód żywego guza w badaniu histopatologicznym.
• FAZA I I FAZA II: Pacjenci muszą mieć dostępne co najmniej 3 wcześniejsze pełne zestawy skanów rezonansu magnetycznego (MRI) (nie licząc badań przesiewowych), każdy w odstępie co najmniej 2 miesięcy.
• Pacjenci muszą mieć glejaka z mutacją IDH1/2. Status mutacji IDH1/2 można potwierdzić za pomocą immunohistochemii (IHC) lub bezpośredniego sekwencjonowania kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), pod warunkiem, że jest ono wykonywane w certyfikowanym laboratorium Clinical Laboratory Improvement Improvements/College of American Pathologists (CLIA/CAP). Mutacje IDH1/2 muszą być związane z neomorficzną aktywnością kodowanych białek (tj. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Pacjenci muszą mieć archiwalne próbki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE), a mutacje będą weryfikowane centralnie, chociaż nie wyklucza to pacjentów z odpowiednią dokumentacją statusu mutacji IDH1/2 z włączenia do badania. Pacjenci muszą posiadać kartę tkanki guza wskazującą na dostępność zarchiwizowanej tkanki z poprzedniej operacji, wypełnioną i podpisaną przez patologa; placówki muszą wyrazić zgodę na dostarczenie tego formularza w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.
• W ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia u pacjentów musi wystąpić mierzalna (określona jako co najmniej 1 cm x 1 cm) choroba po wzmocnieniu kontrastowym lub mierzalna nieprawidłowa hiperintensywność T2/FLAIR wskazująca na guza w badaniu MRI.
• Pacjenci muszą mieć udokumentowane badania molekularne 1p/19q i MGMT. Jeśli którekolwiek z tych badań nie zostało wcześniej przeprowadzone, można je wykonać przed włączeniem do badania.
• Pacjenci muszą mieć możliwość poddania się badaniu MRI mózgu za pomocą gadolinu. Pacjenci muszą otrzymywać stałą lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów (bez zwiększania przez 5 dni) przed tym wyjściowym badaniem MRI.

• Pacjenci musieli ustąpić po ciężkiej toksyczności wcześniejszej terapii. Aby się kwalifikować, wymagane są następujące odstępy czasu od poprzednich zabiegów:

  • 12 tygodni od zakończenia naświetlania
  • 6 tygodni od chemioterapii nitrozomocznikiem
  • 3 tygodnie od chemioterapii bez nitrozomocznika
  • 4 tygodnie od jakichkolwiek środków eksperymentalnych (niezatwierdzonych przez Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 tygodnie od podania środka niecytotoksycznego, zatwierdzonego przez FDA (np. erlotynib, hydroksychlorochina itp.).
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) >= 60% (tj. pacjent musi być w stanie zadbać o siebie z okazjonalną pomocą innych).
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ ul.
• Płytki krwi >= 100 000/ ul.
• Hemoglobina >= 9 g/dl.
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy w danej instytucji.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 4 × górna granica normy w placówce.
• Kreatynina =< górna granica normy w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​(APTT) lub PTT =< 1,5 × górna granica normy w danej placówce.
• Pacjenci muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed rozpoczęciem badania. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po zakończeniu podawania BGB-290 lub temozolomidu.
• Pacjenci nie mogą mieć współistniejącego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi muszą być wolni od choroby przez >= 5 lat.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki i kapsułki.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze nie kwalifikują się.
• Pacjenci wcześniej leczeni drobnocząsteczkowym inhibitorem zmutowanych białek IDH1/2 nie kwalifikują się.
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do BGB-290 nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy otrzymali bewacyzumab w ciągu ostatnich 6 miesięcy, nie kwalifikują się.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na TMZ nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor PARP są wykluczeni.
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED) nie kwalifikują się do leczenia według tego protokołu. Pacjenci mogą przyjmować leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów lub nie przyjmować żadnych leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci wcześniej leczeni EIAED mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie stosowali EIAED przez co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki BGB-290.
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do toksyczności stopnia 2 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) poza łysieniem związanym z wcześniejszą terapią, nie kwalifikują się.
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, klinicznie istotną chorobą serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania, nie kwalifikują się .
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ BGB-290 na płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki BGB-290, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona BGB-290.
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje lekowe z BGB-290.