BGB-290 és temozolomid az IDH1/2 mutációval rendelkező visszatérő gliomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• I. FÁZIS: A betegeknek szövettanilag igazolt WHO II-III. fokozatú gliomával kell rendelkezniük, amely progresszív vagy visszatérő legalább egy korábbi kemoterápiás kezelés plusz vagy mínusz sugárterápia után, vagy (b) IV. fokozatú betegség a visszatérő reszekciós vagy biopsziás mintában, vagy (c) IV. fokozatú glioma a kezdeti diagnóziskor, visszatérő betegséggel. Az I. fázisú betegek korlátlan számú korábbi szisztémás kezelési rendje sikertelen lehet.

• II. FÁZIS: A betegeknek szövettanilag igazolt WHO II-IV. fokozatú gliomával kell rendelkezniük, amely a kezelést követően progresszív vagy visszatérő:

  • Az A karban szenvedő betegeknek WHO II-III. fokozatú gliomában kell szenvedniük, és sikertelennek kell lenniük a TMZ-vel és egy másik alkilátorral (pl. karmusztin, lomusztin, prokarbazin). Az A karba tartozó betegek korlátlan számú korábbi szisztémás kezelés sikertelen lehet. Előzetes sugárkezelés (RT) nem szükséges a jogosultsághoz. Nincs minimális idő az utolsó daganatellenes kezeléstől, kivéve a felépülést: három hét a TMZ utolsó adagja és hat hét a nitrozourea utolsó adagja után.
  • A B karba tartozó betegeknek WHO II-III. fokozatú gliómában kell szenvedniük, és tumor progresszióját tapasztalták TMZ vagy más alkilátor (legfeljebb egy korábbi kemoterápiás kezelés) után, és több mint 12 hónap telt el az utolsó kezelés (kemoterápia vagy RT) óta. Az előzetes sugárterápia (RT) megengedett, de nem kötelező.
  • A GBM karban szenvedő betegeknek WHO IV. fokozatú glioblasztómában kell szenvedniük a sugárkezelést követően (45-60 szürke [Gy] 1,8-2,0-ban) Gy frakciók) plusz kemoterápia, és előfordulhat, hogy korlátlan számú korábbi szisztémás kezelés sikertelen volt.
  • A műtéti szakaszban részesülő betegeknek szövettanilag igazolt II-IV. fokozatú WHO gliomával kell rendelkezniük, amely a kezelést követően progresszív vagy visszatérő, és ismételt műtéten kell átesni, amely klinikailag indokolt, az ellátást végzők meghatározása szerint. A Sebészeti Adagolásban részesülő betegek korlátlan számú korábbi kezelési rendet kaphattak.
  • A nem fokozódó daganatok kiújulását a FLAIR jelrendellenesség (mérhető betegség) kétdimenziós szorzatának 25%-os vagy nagyobb növekedéseként határozzák meg az alacsony fokú glióma (LGG) RANO kritériumai szerint. A mérhető hatásfokozó célpontokkal rendelkező kontrasztnövelő daganatokat a standard RANO-kritériumok alapján ismétlődőnek minősítik.
  • Azoknál a betegeknél, akiknél a sugárterápia befejezése után kevesebb mint 12 héttel visszatérő glióma van, az RT-mezőn kívül (a nagy dózisú régión vagy a 80%-os izodózvonalon túl) új javulásnak kell lennie, vagy a kórszövettani mintavétel során életképes daganatot kell kimutatni.
• FÁZIS I. ÉS II. FÁZIS: A betegeknek legalább 3 korábbi teljes mágneses rezonancia képalkotó (MRI) szkenneléssel kell rendelkezniük (a szűrést nem beleértve), mindegyiket legalább 2 hónap választja el.
• A betegeknek IDH1/2-mutáns gliomában kell lenniük. Az IDH1/2-mutáció állapota immunhisztokémiai (IHC) vagy közvetlen dezoxiribonukleinsav (DNS) szekvenálással igazolható, feltéve, hogy azt a Clinical Laboratory Improvement Módosítások/College of American Pathologists (CLIA/CAP) által tanúsított laboratóriumban végzik. Az IDH1/2 mutációkat a kódolt fehérjék neomorf aktivitásával kell összefüggésbe hozni (pl. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• A betegeknek archív formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) mintákkal kell rendelkezniük, és a mutációkat központilag ellenőrzik, bár ez nem zárja ki az IDH1/2-mutáns státusz megfelelő dokumentálásával rendelkező betegek vizsgálatát. A betegeknek rendelkezniük kell egy patológus által kitöltött és aláírt tumorszövet-űrlappal, amely jelzi a korábbi műtétből származó archivált szövetek elérhetőségét; a webhelyeknek bele kell egyeznie ennek az űrlapnak a kezelés megkezdését követő 14 napon belüli benyújtásához.
• A betegeknek a kezelés megkezdését követő 21 napon belül mérhető (legalább 1 cm x 1 cm-es) kontrasztfokozó betegségben vagy mérhető kóros T2/FLAIR hiperintenzitással kell rendelkezniük, amely MRI képalkotás alapján daganatra utal.
• A betegeknek dokumentált molekuláris 1p/19q- és MGMT-teszttel kell rendelkezniük. Ha e vizsgálatok bármelyikét korábban nem végezték el, akkor a beiratkozás előtt elvégezhető.
• A betegeknek képesnek kell lenniük gadolíniummal végzett agyi MRI-vizsgálatra. A betegeknek stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroid kezelésben kell részesülniük (5 napig nem kell emelni) ezt a kiindulási MRI-t megelőzően.

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelés súlyos toxicitásából. Az alábbi időszakok szükségesek a korábbi kezelésekhez képest:

  • 12 hét a besugárzás befejezésétől számítva
  • 6 héttel a nitrozourea kemoterápia után
  • 3 héttel a nem nitrozourea kemoterápia után
  • 4 héttel bármely vizsgálati (nem Food and Drug Administration [FDA] által jóváhagyott) szertől
  • 2 héttel egy nem citotoxikus, FDA által jóváhagyott szer (pl. erlotinib, hidroxiklorokin stb.) beadása után.
• A betegek Karnofsky-teljesítményének (KPS) státuszának >= 60%-nak kell lennie (azaz a páciensnek képesnek kell lennie arra, hogy önmagáról időnként mások segítségével gondoskodjon).
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/uL.
• Vérlemezkék >= 100 000/ul.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Összes bilirubin =< a normál intézményi felső határa.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 4 × a normál felső határa.
• Kreatinin =< a normál intézményi felső határa VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 Azoknál a betegeknél, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) vagy PTT =< 1,5 × a normál intézményi felső határa.
• A betegeknek képesnek kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálat megkezdése előtt. A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a BGB-290 vagy a temozolomid beadása után 4 hónapig.
• A betegeknek nem lehetnek egyidejű rosszindulatú daganatai, kivéve a kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, illetve a méhnyak, az emlő vagy a hólyag in situ karcinómáját. A rosszindulatú daganatos betegeknek több mint 5 évig betegségmentesnek kell lenniük.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták és kapszulák lenyelésére.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik más vizsgálati szert kapnak, nem jogosultak.
• Azok a betegek, akiket korábban a mutáns IDH1/2 fehérjék kis molekulájú inhibitorával kezeltek, nem alkalmazhatók.
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a BGB-290-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő, nem alkalmazhatók.
• Azok a betegek, akik az elmúlt 6 hónapban bevacizumabot kaptak, nem jogosultak.
• A TMZ-re ismert túlérzékenységben szenvedő betegek nem alkalmazhatók.
• Azok a betegek, akik korábban PARP-gátlót kaptak, nem tartoznak ide.
• Enzim-indukáló epilepszia elleni gyógyszert (EIAED) szedő betegek nem jogosultak kezelésre ebben a protokollban. Előfordulhat, hogy a betegek nem enzimindukáló antiepileptikumokat szednek, vagy nem szednek epilepszia elleni gyógyszereket. A korábban EIAED-vel kezelt betegek akkor vehetők fel a felvételre, ha a BGB-290 első adagja előtt legalább 10 napig nem jártak EIAED-vel.
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 2. fokozatú toxicitásból, eltekintve a korábbi kezeléssel összefüggő alopeciától, nem jogosultak erre.
• Azok a betegek, akik kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvednek, ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a klinikailag jelentős szívbetegséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségben/társas helyzetekben szenvedő betegeket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. .
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a BGB-290 magzatra gyakorolt ​​hatása ismeretlen. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya BGB-290-nel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát BGB-290-zel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem jogosultak a BGB-290-nel való lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt.