BGB-290 und Temozolomid bei der Behandlung von Patienten mit wiederkehrenden Gliomen mit IDH1/2-Mutationen

Einschlusskriterien:

• PHASE I: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Gliom WHO-Grad II-III haben, das nach mindestens einem vorherigen Chemotherapie-Schema plus oder minus Strahlentherapie-Schema fortschreitend oder rezidivierend ist, oder (b) eine Erkrankung Grad IV in ihrer rezidivierenden Resektion oder Biopsieprobe oder (c) Gliom Grad IV bei Erstdiagnose mit rezidivierender Erkrankung. Patienten der Phase I können bei einer unbegrenzten Anzahl vorheriger systemischer Therapien versagt haben.

• PHASE II: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Gliom WHO-Grad II-IV haben, das nach der Therapie fortschreitend oder rezidivierend auftritt:

  • Arm-A-Patienten müssen ein Gliom vom WHO-Grad II-III haben und bei TMZ und einem anderen Alkylator (z. B. Carmustin, Lomustin, Procarbazin) versagt haben. Patienten in Arm A können bei einer unbegrenzten Anzahl vorheriger systemischer Therapien versagt haben. Eine vorherige Strahlentherapie (RT) ist für die Eignung nicht erforderlich. Es gibt keine Mindestzeit ab der letzten antineoplastischen Behandlung, außer um eine Genesung zu ermöglichen: drei Wochen ab der letzten TMZ-Dosis und sechs Wochen ab der letzten Nitrosoharnstoff-Dosis.
  • Arm-B-Patienten müssen ein Gliom vom WHO-Grad II-III haben und eine Tumorprogression nach TMZ oder einem anderen Alkylator (maximal eine vorangegangene Chemotherapie) erfahren haben und >= 12 Monate seit der letzten Behandlung (Chemotherapie oder RT) vergangen sein. Eine vorherige Strahlentherapie (RT) ist erlaubt, aber nicht vorgeschrieben.
  • GBM-Arm-Patienten müssen nach Strahlentherapie ein Glioblastom WHO-Grad IV haben (45-60 Gray [Gy] in 1,8-2,0 Gy-Fraktionen) plus Chemotherapie und kann bei einer unbegrenzten Anzahl vorheriger systemischer Behandlungen versagt haben.
  • Patienten mit chirurgischem Teil müssen ein histologisch bestätigtes Gliom WHO-Grad II-IV haben, das nach der Therapie fortschreitend oder rezidivierend auftritt, und müssen sich einer erneuten Operation unterziehen, die klinisch indiziert ist, wie von ihren Leistungserbringern festgelegt. Patienten mit chirurgischem Anteil können eine unbegrenzte Anzahl von vorherigen Therapieschemata erhalten haben.
  • Rezidive bei nicht-anreichernden Tumoren werden als 25 % oder mehr Anstieg des zweidimensionalen Produkts der FLAIR-Signalanomalie (messbare Erkrankung) gemäß den RANO-Kriterien für niedriggradige Gliome (LGG) definiert. Kontrastverstärkende Tumoren mit messbaren verstärkenden Zielen werden basierend auf den Standard-RANO-Kriterien als rezidivierend definiert.
  • Patienten mit rezidivierendem Gliom < 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie müssen ein neues Enhancement außerhalb des RT-Felds (über den Hochdosisbereich oder die 80-%-Isodosenlinie hinaus) oder Nachweis eines lebensfähigen Tumors bei histopathologischen Proben aufweisen.
• PHASE I UND PHASE II: Den Patienten müssen mindestens 3 vollständige Sätze von Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans (ohne Screening) zur Verfügung stehen, die jeweils mindestens 2 Monate voneinander entfernt sind.
• Die Patienten müssen ein IDH1/2-mutiertes Gliom haben. Der IDH1/2-Mutationsstatus kann durch Immunhistochemie (IHC) oder direkte Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung bestätigt werden, vorausgesetzt, dass dies in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists (CLIA/CAP)-zertifizierten Labor durchgeführt wird. IDH1/2-Mutationen müssen mit neomorpher Aktivität der codierten Proteine ​​(d. h. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Die Patienten müssen archivierte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Proben haben, und Mutationen werden zentral verifiziert, obwohl dies Patienten mit angemessener Dokumentation des IDH1/2-Mutantenstatus nicht von der Aufnahme in die Studie ausschließt. Die Patienten müssen über ein Tumorgewebeformular verfügen, aus dem hervorgeht, dass archiviertes Gewebe aus einer früheren Operation verfügbar ist, das von einem Pathologen ausgefüllt und unterschrieben ist. Die Zentren müssen sich bereit erklären, dieses Formular innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn bereitzustellen.
• Die Patienten müssen innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung eine messbare (definiert durch mindestens 1 cm x 1 cm) kontrastverstärkende Erkrankung oder eine messbare abnormale T2/FLAIR-Hyperintensität aufweisen, die laut MRT-Bildgebung auf einen Tumor hinweist.
• Patienten müssen dokumentierte molekulare 1p/19q- und MGMT-Tests haben. Wenn eine dieser Studien noch nicht durchgeführt wurde, können sie vor der Einschreibung durchgeführt werden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, sich einer MRT des Gehirns mit Gadolinium zu unterziehen. Die Patienten müssen vor dieser Basis-MRT auf einer stabilen oder abnehmenden Kortikosteroiddosis (keine Erhöhung für 5 Tage) gehalten werden.

• Die Patienten müssen sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben. Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

  • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung
  • 6 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 3 Wochen nach einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 4 Wochen von allen in der Erprobung befindlichen (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassenen) Wirkstoffen
  • 2 Wochen nach Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs (z. B. Erlotinib, Hydroxychloroquin usw.).
• Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von >= 60 % haben (d. h. der Patient muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe von anderen für sich selbst zu sorgen).
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl.
• Blutplättchen >= 100.000/μl.
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Gesamtbilirubin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 4 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Kreatinin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) oder PTT = < 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis 4 Monate nach Abschluss der BGB-290- oder Temozolomid-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden.
• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen >= 5 Jahre krankheitsfrei sein.
• Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten und Kapseln zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, sind nicht zugelassen.
• Patienten, die zuvor mit einem niedermolekularen Inhibitor mutierter IDH1/2-Proteine ​​behandelt wurden, sind nicht geeignet.
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BGB-290 zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die Bevacizumab innerhalb der letzten 6 Monate erhalten haben, sind nicht geeignet.
• Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen TMZ sind nicht geeignet.
• Patienten, die zuvor einen PARP-Hemmer erhalten haben, sind ausgeschlossen.
• Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptika (EIAED) einnehmen, sind für eine Behandlung nach diesem Protokoll nicht geeignet. Patienten können nicht-enzyminduzierende Antiepileptika einnehmen oder keine Antiepileptika einnehmen. Patienten, die zuvor mit EIAEDs behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn sie vor der ersten Dosis von BGB-290 mindestens 10 Tage lang kein EIAED erhalten haben.
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 erholt haben, abgesehen von Alopezie im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, sind nicht geeignet.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Herzerkrankung, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt .
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von BGB-290 auf einen Fötus unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit BGB-290 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit BGB-290 behandelt wird.
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit BGB-290 nicht geeignet.