BGB-290 a temozolomid v léčbě pacientů s recidivujícími gliomy s mutacemi IDH1/2

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE I: Pacienti musí mít histologicky potvrzený gliom stupně II-III podle WHO, který je progresivní nebo recidivující po alespoň jednom předchozím režimu chemoterapie plus nebo mínus režim radiační terapie nebo (b) onemocnění stupně IV v jejich rekurentních resekcích nebo bioptických vzorcích nebo (c) Gliom IV. stupně při počáteční diagnóze s recidivujícím onemocněním. U pacientů ve fázi I selhal neomezený počet předchozích systémových režimů.

• FÁZE II: Pacienti musí mít histologicky potvrzený gliom II-IV stupně WHO, který je progresivní nebo recidivující po léčbě:

  • Pacienti ramene A musí mít gliom stupně II-III podle WHO a selhal TMZ a další alkylátor (např. karmustin, lomustin, prokarbazin). U pacientů v rameni A mohl selhat neomezený počet předchozích systémových režimů. Předchozí radioterapie (RT) není nutná pro způsobilost. Není stanovena žádná minimální doba od poslední antineoplastické léčby, kromě možnosti zotavení: tři týdny od poslední dávky TMZ a šest týdnů od poslední dávky nitrosomočoviny.
  • Pacienti v rameni B musí mít gliom stupně II-III podle WHO a prodělali progresi nádoru po TMZ nebo jiném alkylátoru (maximálně jeden předchozí režim chemoterapie) a uplynulo >= 12 měsíců od poslední léčby (chemoterapie nebo RT). Předchozí radiační terapie (RT) je povolena, ale není nařízena.
  • Pacienti s GBM Arm musí mít po radioterapii glioblastom IV. stupně podle WHO (45–60 šedých [Gy] na 1,8–2,0 Gy frakce) plus chemoterapie a mohla selhat u neomezeného počtu předchozích systémových režimů.
  • Pacienti s chirurgickou částí musí mít histologicky potvrzený gliom stupně II-IV podle WHO, který je po terapii progresivní nebo recidivující, a musí podstupovat opakovanou operaci, která je klinicky indikována podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče. Pacienti s Chirurgickou částí mohli mít neomezený počet předchozích terapeutických režimů.
  • Recidiva u nezvětšujících se nádorů bude definována jako 25% nebo více zvýšení bi-dimenzionálního produktu abnormality signálu FLAIR (měřitelné onemocnění) podle kritérií nízkého stupně gliomu (LGG) RANO. Nádory zesilující kontrast s měřitelnými cíli zesilujícími kontrast budou definovány jako recidivující na základě standardních kritérií RANO.
  • Pacienti s recidivujícím gliomem < 12 týdnů po dokončení radioterapie musí mít nové zvýraznění mimo pole RT (mimo oblast s vysokou dávkou nebo 80% izodózní linii), nebo musí mít při histopatologickém odběru důkaz o životaschopném nádoru.
• FÁZE I A FÁZE II: Pacienti musí mít k dispozici alespoň 3 předchozí úplné sady vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) (bez screeningu), každou s odstupem alespoň 2 měsíců.
• Pacienti musí mít IDH1/2-mutantní gliom. Stav mutace IDH1/2 lze potvrdit imunohistochemickým (IHC) nebo přímým sekvenováním deoxyribonukleové kyseliny (DNA) za předpokladu, že je provedeno v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories/College of American Pathologists (CLIA/CAP). Mutace IDH1/2 musí být spojeny s neomorfní aktivitou kódovaných proteinů (tj. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Pacienti musí mít archivní vzorky zalité v parafínu (FFPE) fixované ve formalínu a mutace budou ověřovány centrálně, i když to nevylučuje zařazení pacientů s příslušnou dokumentací o stavu mutanty IDH1/2 do studie. Pacienti musí mít formulář nádorové tkáně s uvedením dostupnosti archivované tkáně z předchozí operace, vyplněný a podepsaný patologem; místa musí souhlasit s poskytnutím tohoto formuláře do 14 dnů po zahájení léčby.
• Pacienti musí mít měřitelnou (definovanou alespoň 1 cm x 1 cm) onemocnění zvyšující kontrast nebo měřitelnou abnormální hyperintenzitu T2/FLAIR svědčící pro nádor pomocí zobrazení MRI do 21 dnů od zahájení léčby.
• Pacienti musí mít zdokumentované molekulární 1p/19q a MGMT vyšetření. Pokud některá z těchto studií nebyla provedena dříve, lze je provést před zápisem.
• Pacienti musí být schopni podstoupit MRI mozku s gadoliniem. Pacienti musí být udržováni na stabilní nebo klesající dávce režimu kortikosteroidů (žádné zvýšení po dobu 5 dnů) před tímto výchozím MRI.

• Pacienti se musí zotavit ze závažné toxicity předchozí léčby. Aby byly způsobilé, jsou nutné následující intervaly od předchozích ošetření:

  • 12 týdnů od ukončení ozařování
  • 6 týdnů po chemoterapii nitrosomočovinou
  • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
  • 4 týdny od jakýchkoli výzkumných (neschválených Úřadem pro potraviny a léčiva [FDA]) agentů
  • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA (např. erlotinib, hydroxychlorochin atd.).
• Pacienti musí mít stav Karnofského výkonnosti (KPS) >= 60 % (tj. pacient musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul.
• Krevní destičky >= 100 000/ul.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 4 × institucionální horní hranice normy.
• Kreatinin =< institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) nebo PTT =< 1,5 × institucionální horní hranice normy.
• Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením studie negativní těhotenský test v séru. Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání BGB-290 nebo temozolomidu.
• Pacienti nesmí mít žádnou souběžnou malignitu kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře. Pacienti s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu >= 5 let.
• Pacienti musí být schopni polykat tablety a tobolky.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky, nejsou způsobilí.
• Pacienti dříve léčení malomolekulárním inhibitorem mutantních proteinů IDH1/2 nejsou vhodní.
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BGB-290 nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří dostávali bevacizumab během posledních 6 měsíců, nejsou způsobilí.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na TMZ nejsou vhodní.
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor PARP, jsou vyloučeni.
• Pacienti užívající enzymy indukující antiepileptika (EIAED) nejsou způsobilí pro léčbu podle tohoto protokolu. Pacienti mohou užívat antiepileptika neindukující enzymy nebo neužívat žádná antiepileptika. Pacienti dříve léčení EIAED mohou být zařazeni, pokud byli mimo EIAED 10 dní nebo déle před první dávkou BGB-290.
• Pacienti, kteří se nezhojili na toxicitu 2. stupně < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), kromě alopecie související s předchozí léčbou, nejsou vhodní.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, klinicky významného srdečního onemocnění, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie, nejsou způsobilí. .
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky BGB-290 na plod nejsou známy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky BGB-290, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena BGB-290.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli potenciálním lékovým interakcím s BGB-290.